Enzymkinetische Charakterisierung niedermolekularer Verbindungen als Inhibitoren von Serinhydrolasen
Enzymkinetische Charakterisierung niedermolekularer Verbindungen als Inhibitoren von Serinhydrolasen
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DissertationDate of Exam
14.10.2008Date of Publication
2008Advisor
Gütschow, MichaelCo-Referee
Bendas, GerdMetadata
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Abstract
Es war das Ziel der vorliegenden Arbeit, niedermoleklare Substanzen als Inhibitoren von Serin-Hydrolasen zu charakterisieren. Im Zentrum der Untersuchungen standen die Enzyme Acetylcholinesterase (AChE), Butyrylcholinesterase (BChE) und humane Leukozyten-Elastase (HLE), die wichtige Targetstrukturen für die Entwicklung von Arzneistoffen darstellen.
Mehrcyclische Thieno-Verbindungen. Eine Serie von anellierten Thieno-Verbindungen mit cylischer Guanidin- bzw. Amidin-Struktur wurde synthetisiert und die Kinetik der Hemmung von Acetylcholinesterase wurde mittels spektrophotometrischer Methode nach Ellman bestimmt.
Die erhaltenen Werte aus den Ellman-Assays wurden mittels des Specific Velocity Plotsanalysiert. Für vier Verbindungen wird ein ähnlicher Bindungsmodus wie für Donepezil, ein zugelassener Inhibitor des gemischten Typs, diskutiert, denn sie besitzen ebenfalls einen hydrophoben Substituenten an einem basischen Stickstoff.
Cholinesterase-Hemmung durch heterobivalente Tacrinabkömmlinge. Die Verbindungen 15a-15i und 16a-16f mit einer 1,2,3,4-Tetrahydroacridin-Teilstruktur wurden im Rahmen der vorliegenden Arbeit an Acetylcholinesterase aus verschiedenen Spezies (Electrophorus electricus, Torpedo californica und Homo sapiens) und humaner Butyrylcholinesterase untersucht.
Die heterodimeren Substanzen hemmten die o.g. Cholinesterasen im niedrigen nanomolaren Bereich. Während für die AChE-Hemmung die Trimethoxybenzamid-Verbindungen (15) den Trimethoxyphenylpropionsäureamid-Derivaten (16) überlegen waren, wurde ein entgegengesetzter Trend für BChE aufgefunden.
Thieno[1,3]oxazin-4-one HLE-Inhibitoren. In dieser Arbeit wurden 17 mehrcyclische 1,3-Oxazin-4-one als HLE-Inhibitoren charakterisiert.
Die HPLC wurde als Methode erwählt, um den Mechanismus der Inhibition näher zu untersuchen. Dafür wurde die Verbindung 24 (IC50 = 8.8 µM) unter Assay-bedingungen mit HLE versetzt, wobei die hundert- bzw. die zweihundertfache Enzymkonzentration verwendet wurde. Parallel dazu wurde in Kontrollansätzen die nicht-enzymatische Hydrolyse in Abwesenheit von HLE vermessen. Es konnte gefolgert werden, dass 24 kein Alternativsubstrat des Enzyms ist, denn eine HLE-katalysierte Umsetzung von 24 wurde nicht beobachtet.
Mehrcyclische Thieno-Verbindungen. Eine Serie von anellierten Thieno-Verbindungen mit cylischer Guanidin- bzw. Amidin-Struktur wurde synthetisiert und die Kinetik der Hemmung von Acetylcholinesterase wurde mittels spektrophotometrischer Methode nach Ellman bestimmt.
Die erhaltenen Werte aus den Ellman-Assays wurden mittels des Specific Velocity Plotsanalysiert. Für vier Verbindungen wird ein ähnlicher Bindungsmodus wie für Donepezil, ein zugelassener Inhibitor des gemischten Typs, diskutiert, denn sie besitzen ebenfalls einen hydrophoben Substituenten an einem basischen Stickstoff.
Cholinesterase-Hemmung durch heterobivalente Tacrinabkömmlinge. Die Verbindungen 15a-15i und 16a-16f mit einer 1,2,3,4-Tetrahydroacridin-Teilstruktur wurden im Rahmen der vorliegenden Arbeit an Acetylcholinesterase aus verschiedenen Spezies (Electrophorus electricus, Torpedo californica und Homo sapiens) und humaner Butyrylcholinesterase untersucht.
Die heterodimeren Substanzen hemmten die o.g. Cholinesterasen im niedrigen nanomolaren Bereich. Während für die AChE-Hemmung die Trimethoxybenzamid-Verbindungen (15) den Trimethoxyphenylpropionsäureamid-Derivaten (16) überlegen waren, wurde ein entgegengesetzter Trend für BChE aufgefunden.
Thieno[1,3]oxazin-4-one HLE-Inhibitoren. In dieser Arbeit wurden 17 mehrcyclische 1,3-Oxazin-4-one als HLE-Inhibitoren charakterisiert.
Die HPLC wurde als Methode erwählt, um den Mechanismus der Inhibition näher zu untersuchen. Dafür wurde die Verbindung 24 (IC50 = 8.8 µM) unter Assay-bedingungen mit HLE versetzt, wobei die hundert- bzw. die zweihundertfache Enzymkonzentration verwendet wurde. Parallel dazu wurde in Kontrollansätzen die nicht-enzymatische Hydrolyse in Abwesenheit von HLE vermessen. Es konnte gefolgert werden, dass 24 kein Alternativsubstrat des Enzyms ist, denn eine HLE-katalysierte Umsetzung von 24 wurde nicht beobachtet.
Classification (DDC)
540 Chemie 610 Medizin, GesundheitGonzález Tanarro, Camino María: Enzymkinetische Charakterisierung niedermolekularer Verbindungen als Inhibitoren von Serinhydrolasen. - Bonn, 2008. - Dissertation, Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn.
Online-Ausgabe in bonndoc: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:hbz:5N-16004
Online-Ausgabe in bonndoc: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:hbz:5N-16004
@phdthesis{handle:20.500.11811/3705,
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author = {{Camino María González Tanarro}},
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Mehrcyclische Thieno-Verbindungen. Eine Serie von anellierten Thieno-Verbindungen mit cylischer Guanidin- bzw. Amidin-Struktur wurde synthetisiert und die Kinetik der Hemmung von Acetylcholinesterase wurde mittels spektrophotometrischer Methode nach Ellman bestimmt.
Die erhaltenen Werte aus den Ellman-Assays wurden mittels des Specific Velocity Plotsanalysiert. Für vier Verbindungen wird ein ähnlicher Bindungsmodus wie für Donepezil, ein zugelassener Inhibitor des gemischten Typs, diskutiert, denn sie besitzen ebenfalls einen hydrophoben Substituenten an einem basischen Stickstoff.
Cholinesterase-Hemmung durch heterobivalente Tacrinabkömmlinge. Die Verbindungen 15a-15i und 16a-16f mit einer 1,2,3,4-Tetrahydroacridin-Teilstruktur wurden im Rahmen der vorliegenden Arbeit an Acetylcholinesterase aus verschiedenen Spezies (Electrophorus electricus, Torpedo californica und Homo sapiens) und humaner Butyrylcholinesterase untersucht.
Die heterodimeren Substanzen hemmten die o.g. Cholinesterasen im niedrigen nanomolaren Bereich. Während für die AChE-Hemmung die Trimethoxybenzamid-Verbindungen (15) den Trimethoxyphenylpropionsäureamid-Derivaten (16) überlegen waren, wurde ein entgegengesetzter Trend für BChE aufgefunden.
Thieno[1,3]oxazin-4-one HLE-Inhibitoren. In dieser Arbeit wurden 17 mehrcyclische 1,3-Oxazin-4-one als HLE-Inhibitoren charakterisiert.
Die HPLC wurde als Methode erwählt, um den Mechanismus der Inhibition näher zu untersuchen. Dafür wurde die Verbindung 24 (IC50 = 8.8 µM) unter Assay-bedingungen mit HLE versetzt, wobei die hundert- bzw. die zweihundertfache Enzymkonzentration verwendet wurde. Parallel dazu wurde in Kontrollansätzen die nicht-enzymatische Hydrolyse in Abwesenheit von HLE vermessen. Es konnte gefolgert werden, dass 24 kein Alternativsubstrat des Enzyms ist, denn eine HLE-katalysierte Umsetzung von 24 wurde nicht beobachtet.},
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Mehrcyclische Thieno-Verbindungen. Eine Serie von anellierten Thieno-Verbindungen mit cylischer Guanidin- bzw. Amidin-Struktur wurde synthetisiert und die Kinetik der Hemmung von Acetylcholinesterase wurde mittels spektrophotometrischer Methode nach Ellman bestimmt.
Die erhaltenen Werte aus den Ellman-Assays wurden mittels des Specific Velocity Plotsanalysiert. Für vier Verbindungen wird ein ähnlicher Bindungsmodus wie für Donepezil, ein zugelassener Inhibitor des gemischten Typs, diskutiert, denn sie besitzen ebenfalls einen hydrophoben Substituenten an einem basischen Stickstoff.
Cholinesterase-Hemmung durch heterobivalente Tacrinabkömmlinge. Die Verbindungen 15a-15i und 16a-16f mit einer 1,2,3,4-Tetrahydroacridin-Teilstruktur wurden im Rahmen der vorliegenden Arbeit an Acetylcholinesterase aus verschiedenen Spezies (Electrophorus electricus, Torpedo californica und Homo sapiens) und humaner Butyrylcholinesterase untersucht.
Die heterodimeren Substanzen hemmten die o.g. Cholinesterasen im niedrigen nanomolaren Bereich. Während für die AChE-Hemmung die Trimethoxybenzamid-Verbindungen (15) den Trimethoxyphenylpropionsäureamid-Derivaten (16) überlegen waren, wurde ein entgegengesetzter Trend für BChE aufgefunden.
Thieno[1,3]oxazin-4-one HLE-Inhibitoren. In dieser Arbeit wurden 17 mehrcyclische 1,3-Oxazin-4-one als HLE-Inhibitoren charakterisiert.
Die HPLC wurde als Methode erwählt, um den Mechanismus der Inhibition näher zu untersuchen. Dafür wurde die Verbindung 24 (IC50 = 8.8 µM) unter Assay-bedingungen mit HLE versetzt, wobei die hundert- bzw. die zweihundertfache Enzymkonzentration verwendet wurde. Parallel dazu wurde in Kontrollansätzen die nicht-enzymatische Hydrolyse in Abwesenheit von HLE vermessen. Es konnte gefolgert werden, dass 24 kein Alternativsubstrat des Enzyms ist, denn eine HLE-katalysierte Umsetzung von 24 wurde nicht beobachtet.},
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