Familien-basierte Assoziationsanalyse mit Haplotypen

Abstract

Bei der Aufklärung der Ursachen komplexer Krankheiten helfen Assoziationsverfahren genetische Varianten zu finden, die das Krankheitsrisiko beeinflussen. Familien-basierte Methoden haben dabei den Vorteil, nicht anfällig gegen Populationsstratifikation zu sein. Ziel vorliegender Studie ist es, Assoziationsmethoden hinsichtlich des Fehlers 1. Art, der statistischen Power und anderer Eigenschaften zu vergleichen. Im Frühjahr / Sommer 2006 wurden Verfahren, welche auf Assoziation von Haplotypen eng gekoppelter Marker mit binärem Krankheitsmerkmal testen, recherchiert und vier typische Programme in die Analyse einbezogen.<br /> Nach verschiedenen Modellen unter der Null- bzw. Alternativhypothese erzeugte ein Simulationsprogramm Familiendaten. Diese wurden von den oben beschriebenen Programmen analysiert und die Ergebnisse wurden zusammengefasst und ausgewertet.<br /> Die Tests von FBAT und Famhap sowie die Permutations-basierten Tests von Hotel_Fam sind gültig, d. h. sie halten das Fehlerniveau 1. Art unter der Nullhypothese gut ein. Dagegen sind die asymptotischen Verfahren von Hotel_Fam bzw. Unphased gelegentlich antikonservativ.<br /> Die Power der Methoden unterscheidet sich je nach dem Krankheits-Modell, der Marker- sowie der Familienstruktur sehr. Während der permutationsbasierte T²-Test (Hotel_Fam) mit Genotyp-Codierung mit hoher Effizienz single-Marker-Effekte im dominanten oder rezessiven Modell findet, versagt er wie auch andere 'Multi-Marker-Verfahren' bei Haplotyp-Effekten.. Hinsichtlich einer totalen Statistik über alle Markerkombinationen ist das Verfahren nach Zhao im Programm Famhap zum Testniveau 5% vorteilhaft. Auch der Markerkombinations-spezifische 'globale' Haplotyp-Test von FBAT kann durch eine gleichmäßig gute Power überzeugen. Dagegen haben die Unphased-Verfahren sowohl hinsichtlich des Fehlers 1. Art als auch der Power vor allem für kleinere Stichproben sehr unterschiedliche Performance.<br /> Weitere Untersuchungen betreffen die Laufzeiten der Programme, die Analyse von Daten mit unvollständigen Genotypen, das Verhalten für unterschiedliche Familientypen und die Verteilung der p-Werte unter der Alternativhypothese. Abgerundet wird die Studie durch die Analyse eines realen Datensatzes.<br /> Einerseits wird deutlich, dass die Auswahl einer effektiven Methode zur Aufdeckung potentieller Risikoloci sehr von der konkreten Situation abhängt. Andererseits belegt die Studie einmal mehr, dass von den Programmen ausgegebene p-Werte nur sehr bedingt als Maßzahl der Evidenz für Assoziation interpretiert werden können.

<b>Family-based association analysis with haplotypes - a simulation study to compare statistical methods</b><br /> Association methods are established means to unravel genetic variants that cause increased risk of complex diseases. Family-based methods are robust against population stratification. This study is centered on such algorithms for association tests of haplotypes of tightly linked markers with binary traits. A research for such methods in spring / summer 2006 resulted in four programs with typical methods. They were compared with respect of type 1 error under the null hypothesis and power under the alternative.<br /> For this purpose family data were simulated according to specific models. The programs were applied on these data and the results were summarized and analysed.<br /> The tests of FBAT and Famhap and permutation based tests of Hotel_Fam are valid, viz. they keep the type 1 error level under the null well. In contrast asymptotic methods of Hotel_Fam and Unphased are casually anticonservative.<br /> In respect to power there is no very best method. It has been documented that 'multi-marker methods' only work if a single marker is associated with the disease. In this situation the permutation-based T² test of Hotel_Fam is superior if a dominant or recessive disease model holds. Providing a total statistic over all marker combinations makes the algorithm according to Zhao (Famhap) superior at test size 5%. Aside the marker combination specific 'global' haplotype test (FBAT) convinces by a equable good power. Oppositionally the Unphased methods have varying performance in respect of the type 1 error and power, respective.<br /> Further investigations concern the runtimes of the programs, analyses with uncomplete genotype data, the power for different family types and the distribution of P values under the alternative hypothesis. The study is completed by an analysis of a real dataset.<br /> On the one hand the choice of an effective method to detect disease susceptibility loci highly depends from the situation. On the other hand the study documents again that P values are not a measure of evidence for association.