Untersuchungen zur Pathogenese des systemischen Mastzellüberaktivitätssyndroms und dessen Auswirkungen auf die Herzfunktion

Abstract

Die vorliegende Arbeit beinhaltet die erste vollständige Analyse der kodierenden Sequenz der Tyrosinkinase Kit bei Patienten mit einem systemischen Mastzellüberaktivitätssyndrom. Die Aktivität dieser Tyrosinkinase bestimmt in Mastzellen entscheidend deren Aktivitätszustand. Durch funktionell relevante Mutationen kommt es zu einer Daueraktivierung der Kinase, die unabhängig ist von der Bindung des endogenen Liganden stem cell factor, mit der Konsequenz einer gesteigerten Proliferationsfähigkeit der betroffenen Mastzellen, einer Anreicherung von klonalen, mutierten Gewebsmastzellen in Organen und einer erleichterten Mediatorfreisetzung aus ihnen.<br /> Erstes Ziel der vorliegenden Arbeit war es, systematisch zu untersuchen, inwieweit ein systemisches Mastzellüberaktivitätssyndrom als Folge von pathologischen Veränderungen auf genetischer Ebene von Mastzellen erklärt werden kann. Die Analyse der mRNA aus Zellen der humanen Mastzellleukämiezelllinie HMC1, in der sich mit unserem Untersuchungsverfahren die für diese Zellen bekannten genetischen Abweichungen, nämlich die Deletion von S715, die GNNK510-513-Spleissvarianten und die Punktmutationen V560G und D816V nachweisen ließen, belegt, dass unser mutationsanalytische Verfahren dazu geeignet war, Abweichungen in der Sequenz der Tyrosinkinase Kit auf mRNA-Ebene zu detektieren.<br /> In der vorliegenden Untersuchung wurden sechs Isoformen des Gens c-kit gefunden (das für die Tyrosinkinase Kit kodiert), die Folge von alternativem Spleissen der prä-mRNA von c-kit sind. Die Isoform insQ252 wird hier erstmalig beschrieben. Zusätzlich zu diesen Spleissvarianten wurden bei nahezu allen Patienten eine oder mehrere Punktmutationen gefunden, die aufgrund ihrer Lage in der Aminosäurenkette der Tyrosinkinase geeignet sind, eine pathologische Aktivierung von Kit und damit der betroffenen Mastzellen zu verursachen. Hierdurch könnten sie zu der Intensität und dem Phänotyp der Mastzellerkrankung betragen.<br /> Zweitens sollte der Frage nachgegangen werden, welche dauerhaften strukturellen Veränderungen des Herzmuskelgewebes durch eine erhöhte Mastzellmediatorkonzentration ausgelöst werden können. Der Nachweis einer diastolischen linksventrikulären Dysfunktion im gepulsten Gewebedoppler belegt, dass es bei Patienten mit systemischer Mastozytose zu myokardialen funktionellen und auch strukturellen Veränderungen kommen kann, die in der Folge unter bestimmten Umständen das Entstehen einer chronischen Herzinsuffizienz begünstigen könnten.