Muskulärer Beschwerdekomplex mit Nachweis multipler Deletionen der mitochondrialen DNA

Abstract

In dieser Studie wurde ein Patientenkollektiv mit isoliertem muskulären Beschwerdekomplex untersucht. Im Rahmen der Diagnostik zeigten sich in der molekulargenetischen Analyse multiple Deletionen der mitochondrialen DNA (mtDNA). Multiple Deletionen der mtDNA treten u.a. bei mitochondrialen Erkrankungen auf, bei Patienten mit isolierter mitochondrialer Myopathie (IMM) wurde bislang kein kausaler Zusammenhang mit singulären oder multiplen Deletionen beschrieben. Es stellte sich demnach die Frage, ob es sich bei diesem Patientenkollektiv um eine eigene mitochondriale Krankheitsentität, eine Altersmyopathie oder einen altersassoziierten Normalbefund handelte.<br /> Zur differenzierten Analyse dieser Fragestellung wurde das Patientenkollektiv (n=14) eingehend analysiert. So wurden histologische Analysen auf Basis der HE, Gomori-Trichrom und COX/SDH-Doppelfärbung durchgeführt. Im Rahmen der biochemischen Untersuchungen wurden die Enzymaktivitäten der Atmungskettenkomplexe I und IV gemessen. Zentrale Bedeutung hatte der molekulargenetische Befund von multiplen Deletionen der mtDNA. Ein speziell für diese Studie entwickeltes kombiniertes Verfahren aus long range PCR und single molecule PCR ermöglichte eine genaue Quantifizierung der Deletionsanteile. Zur Einordung des molekulargenetischen Befunds wurde ein Kontrollkollektiv (n=13) formiert.<br /> Klinisch zeigten die Patienten einen isolierten muskulären Beschwerdekomplex. Häufige Symptome waren vor allem Myalgien (bei Belastung und in Ruhe) sowie Belastungsintoleranz. Die biochemischen und histologischen Untersuchungen zeigten leichte mitochondriale Auffälligkeiten, beim Vergleich mit Normwerten wurde jedoch kein signifikanter Unterschied zu Gesunden festgestellt. Im Rahmen der molekulargenetischen Analyse konnten multiple Deletionen der mtDNA nachgewiesen werden. Beim Vergleich des Patientenkollektivs mit dem Kontrollkollektiv zeigte sich ein signifikanter quantitativer Unterschied der mtDNA-Deletionsanteile. Dieser Unterschied wurde in allen Altersklassen nachgewiesen, sodass ein altersunabhängiger cut-off Wert ermittelt werden konnte, der eine Differenzierung zwischen pathologischem Befund und rein alters-assoziierter Akkumulation von multiplen Deletionen ermöglicht. In der weiterhin durchgeführten Genotyp-Phänotyp-Analyse wurde ein Zusammenhang zwischen den mtDNA-Deletionsanteilen und den histologischen und biochemischen Auffälligkeiten nachgewiesen. Somit ist es durchaus denkbar, dass die hier nachgewiesenen multiplen Deletionen die molekulare Basis der isolierten Myopathie darstellen. <br /> Zusammenfassend kann folglich angenommen werden, dass es sich bei dem hier beschriebenen Krankheitsbild des isolierten muskulären Beschwerdekomplexes mit multiplen mtDNA Deletionen um eine eigene mitochondriale Krankheitsentität handelt. Diese Krankheitsentität könnte damit als eine weitere, noch nicht beschriebene Unterform der IMM angesehen werden.