Verlust des LIM-only Proteins FHL2 verringert druckinduzierte Herzhypertrophie

Abstract

<strong>Einleitung</strong>. Die Reaktion des Herzmuskels auf einen erhöhten Druck im Kreislaufsystem besteht in einer Größenzunahme der Herzmuskelzellen (Hypertrophie). Ab einer kritischen Grenze der Hypertrophie kommt es zu zunehmendem Untergang der Herzmuskelzellen und parallel vermehrter Ablagerung von Bindegewebe. Daraus resultiert eine Verminderung der kardialen Kontraktionskraft, insbesondere unter Stressbedingungen. Unlängst ist dem LIM-only Protein FHL2 eine Rolle bei der Entstehung der Herzhypertrophie sowie bei der Vasomotorik zugeschrieben worden. Die Auswirkungen der Ausschaltung des FHL2-Gens auf den Hypertrophieprozess des Herzmuskels bzw. auf die Regulation des Gefäßtonus sind allerdings bislang nur in Ansätzen untersucht worden.<br /><strong>Material und Methoden</strong>: FHL2^-/- und C57 BL6/J-Wildtyptiere wurden im Alter von 12 Wochen einer TAC- bzw. einer Scheinoperation unterzogen. 14 Tage nach der Operation wurden invasiv sowohl prästenotisch wie auch poststenotisch systolische und diastolische Blutdruckdaten erhoben. Zur Beurteilung der ventrikulären Funktion wurden linksventrikulärer enddiastolischer Druck und ventrikuläre Druckanstiegsgeschwindigkeit sowohl in Ruhe wie auch unter intraperitonealer Verabreichung von Dobutamin gemessen. Die Tiere wurden dann geopfert, Herz- und Lungengewichte bestimmt. Aus Nierengewebe wurde RNA extrahiert, in cDNA umgeschrieben und zur Bestimmung der Reningenexpression mithilfe der PCR-Technik verwendet. Mittels indirekter Immunfluoreszenzmethode wurde die intrazelluläre FHL2-Expression einzelner Kardiomyozyten von WTTAC Tieren dargestellt.<br /> Am Mulvany-Myograph wurden isolierte Aortenringe unbehandelter Tiere beider Genotypen bezüglich funktioneller Unterschiede der Gefäßwand in ihrer Reaktion auf vasoaktive Stimuli untersucht. Ergebnisse. Innerhalb der ersten zehn Tage nach TAC starben 46 % der WT Tiere und 13 % der FHL2^-/- Tiere. Dies, obwohl der prästenotische systolische und diastolische Druck tendenziell bei den FHL2^-/- TAC Tieren größer war als bei den WTTAC Tieren. Der linksventrikuläre enddiastolische Druck war bei den WTTAC Tieren hochsignifikant höher als bei den scheinoperierten und auch den FHL2^-/- TAC Tieren. Poststenotisch war der systolische und diastolische Blutdruck bei den FHL2^-/- Tieren höher als bei den WT Tieren.<br /> Dobutaminverabreichung führte zu einer signifikanten Steigerung der intraventrikulären Druckanstiegsgeschwindigkeit der FHL2^-/- TAC Tiere gegenüber den scheinoperierten Tieren, während dieser Anstieg bei den WT Tieren nach TAC nicht signifikant war.<br /> Bei WT Tieren war das relative Herzgewicht 14 Tage nach der TAC Operation sowohl hochsignifikant höher als bei den scheinoperierten Tieren desselben Genotyps, als auch signifikant höher als das relative Herzgewicht der TAC- operierten FHL2^-/- Tiere. Bei den TAC- operierten FHL2^-/- Tieren war die Steigerung des relativen Herzgewichtes nicht signifikant höher als bei den scheinoperierten Tieren desselben Genotyps. Analoge Verhältnisse herrschten hinsichtlich des relativen Lungengewichts vor.<br /> Während es bei den WTTAC Tieren zu einer signifikanten Steigerung der Reningenexpression in der Niere kam, konnte diese Steigerung bei den FHL2^-/- Tieren nach TAC nicht festgestellt werden.<br /> Die ex vivo Stimulation von Aortenringen FHL2^-/- Tiere mit Phenylephrin bzw. Acetylcholin zeigte bei der Messung nach Mulvany und Halpern eine gesteigerte Kontraktilität bzw. verringerte Relaxationsfähigkeit gegenüber denjenigen Ringen aus WT Tieren.<br /><strong>Schlussfolgerungen</strong>. Die WT Tiere entwickelten nach TAC-Operation eine signifikante Herzhypertrophie mit funktionellen Zeichen des kardialen Remodeling in Richtung einer Herzinsuffizienz. Dies wurde eindrucksvoll gezeigt durch den massiv erhöhten linksventrikulären enddiastolischen Druck in Ruhe und durch die fehlende Steigerung der intraventrikulären Druckanstiegsgeschwindigkeit infolge Dobutamin-Verabreichung.<br /> Trotz eines erhöhten prästenotischen Blutdruckes und eines reaktiv erhöhten Gefäßtonus entwickeln FHL2^-/- Tiere eine geringere Herzhypertrophie bei erhaltener systolischer Ventrikelfunktion im Dobutaminstresstest. Der poststenotisch erhöhte diastolische Druck bei fehlendem Anstieg der Reningenexpression in der Niere bei FHL2^-/- Tieren weist auf eine konstitutiv erhöhte Empfindlichkeit der Gefäßwand auf bisher unbekannte vasoaktive Stimuli hin.<br /> In der Zusammenschau dürfte eine fehlende Steigerung der Genexpression von Renin in der Niere unter TAC-Bedingungen bei den FHL2^-/- Tieren einen niedrigeren Spiegel von ANGII im Blut gegenüber den WT Tieren zur Folge haben. Dies könnte angesichts der bekannten Rolle von ANGII im kardialen Remodeling eine Erklärung für die verminderte kardiale Hypertrophie FHL2^-/- Tiere gegenüber den WT Tieren nach TAC sein.