Antimykotika modulieren die Produktion proinflammatorischer Zytokine und das Phagozytose-Verhalten humaner Monozyten in einem <em>In-vitro</em>-Sepsis-Modell

Abstract

Bei der Sepsis stellen neben bakteriellen Erregern zunehmend auch Pilzerreger eine große Gefahr für die Patienten dar, häufig im Rahmen einer sekundären Superinfektion oder einer reinen Pilzsepsis. So erweitert sich auch das antimikrobielle Spektrum der Pharmaka um den Einsatz von Antimykotika. Zu dieser Substanzgruppe ist zurzeit nur sehr wenig über potentielle Interaktionen mit der angeborenen Immunität bekannt.<br /> In dieser Arbeit sollte geklärt werden, ob drei im klinischen Alltag häufig verwendete Antimykotika unterschiedlicher Substanzklassen in der Lage sind, in Lipopolysaccharid(LPS)-stimulierten und unstimulierten THP-1-Monozyten die Expression und Sekretion der proinflammatorischen Zytokine IL-1β, IL-6 und TNF-α über den zeitlichen Verlauf von 2 h, 6 h und 24 h zu regulieren. Zudem wurde der Effekt der drei Substanzen auf die Phagozytoserate der Zellen im zeitlichen Verlauf untersucht.<br /> In Anwesenheit von LPS war das liposomale Amphotericin-B (L-AMB) als hauptsächlich antiinflammatorisch wirkende Substanz zu identifizieren. Es reduzierte die Sekretion aller drei Zytokine verglichen mit LPS-Kontrollen. Größtenteils erfuhren auch die entsprechenden mRNA-Levels von TNF-α, IL-1β und IL-6 eine Down-Regulation durch die Ko-Inkubation mit LPS und L-AMB im Langzeitverlauf. Itraconazol (ITC) dagegen zeigte unter Sepsisbedingungen eindeutig proinflammatorisches Potential, indem es die Ausschüttung von IL-1β und TNF-α signifikant steigerte. Auch auf Genexpressionsebene war hier ein signifikanter Anstieg der mRNA aller drei Zytokine zu den meisten Messzeitpunkten zu beobachten. Anidulafungin (ANI) vermochte auf Genexpressionsebene die drei Zytokine differentiell zu regulieren, während im Zellüberstand lediglich TNF-α erhöht messbar war. Die Substanzen hatten in Monoinkubation unterschiedliche Einflüsse auf die Zytokin-mRNA-Produktion, jedoch ohne konsekutiven Einfluss auf die Proteinausschüttung. Hier zeigten sich keine Unterschiede gegenüber den unstimulierten Kontrollen. <br /> Auf das Phagozytoseverhalten hatten vor allem L-AMB und ITC einen Einfluss. Beide Substanzen reduzierten die Phagozytoseaktivität in LPS-stimulierten Monozyten.<br /> Es konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass drei strukturell nicht miteinander verwandte Antimykotika in mit LPS stimulierten humanen Monozyten einen differentiellen Einfluss auf die Expression von proinflammatorischen Zytokinen und auch auf deren Sekretion ausüben. Ein Einfluss auf das Phagozytoseverhalten konnte ebenfalls nachgewiesen werden. Bestätigen sich die unter <em>In-vitro</em>-Bedingungen erzielten Ergebnisse auch in weiterführenden <em>In-vivo</em>-Studien, besteht die Möglichkeit, durch Ausnutzung der immunmodulatorischen Eigenschaften der Antimykotika, das Muster der Immunantwort bei septischen Patienten zu steuern und auf diese Weise die Mortalitätsrate beeinflussen zu können.