Controlled drug delivery of L-arginine from a polymer matrix

Wambach, Mona; Möller, Martin

doi:4704

Controlled drug delivery of L-arginine from a polymer matrix = Kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffs L-Arginin aus einer Polymermatrix

Wambach, Mona (Author)

2013

Verantwortlichkeitsangabevorgelegt von Mona Wambach

ImpressumAachen : Publikationsserver der RWTH Aachen University 2013

UmfangXXII, 319 S. : Ill., graph. Darst.

Aachen, Techn. Hochsch., Diss., 2013

Zsfassung in dt. und engl. Sprache

Genehmigende Fakultät
Fak01

Hauptberichter/Gutachter
Möller, Martin (Thesis advisor)^RWTH*

Tag der mündlichen Prüfung/Habilitation
2013-06-24

Online
URN: urn:nbn:de:hbz:82-opus-47047
URL: https://publications.rwth-aachen.de/record/229986/files/4704.pdf

Einrichtungen

Inhaltliche Beschreibung (Schlagwörter)
Kontrollierte Wirkstofffreisetzung (Genormte SW) ; Wundheilung (Genormte SW) ; Mikropartikel (Genormte SW) ; Finite-Elemente-Methode (Genormte SW) ; PFG-NMR-Spektroskopie (Genormte SW) ; Polyurethanschaumstoff (Genormte SW) ; Chemie (frei) ; L-Arginin (frei) ; Silikonmikropartikel (frei) ; Polyurethanschaum (frei) ; multilamellare Vesikel (frei) ; multilamellare Polymersome (frei) ; controlled drug delivery (frei) ; wound healing (frei) ; silicone microparticles (frei) ; finite element method (frei) ; multilayered vesicles (frei) ; polyurethane (frei)

Thematische Einordnung (Klassifikation)
DDC: 540

Kurzfassung
Ziel dieser Arbeit war die Entwicklung kontrollierter Wirkstofffreisetzungssysteme für die Anwendung im Rahmen der modernen Wundbehandlung. Um eine möglichst lange Versorgung der Wunde mit dem wundheilungsfördernden Wirkstoff L-Arginin zu gewährleisten, wurden zwei Ansätze verfolgt. Der erste Ansatz besteht in der Entwicklung eines kontrollierten Wirkstofreisetzungssystems, welches in eine auf Polyurethanschaum basierenden Wundauflage eingearbeitet werden kann. Im zweiten Ansatz war das Ziel, ein wasserbasiertes System zu entwickeln, welches vor der Anwendung der Wundauflage direkt auf die Wunde appliziert werden kann. Für den ersten Ansatz wurden Silikonmikropartikel entwickelt, welche kristallines L-Arginin enthalten. Hiermit wurden beide Ziele bezüglich des Freisetzungsverhaltens erreicht: eine Freisetzungsdauer von mindestens zwei bis drei Tagen und eine relativ lineare Freisetzung. Die Freisetzungskinetik wurde in Abhängigkeit der Partikelgröße, des L-Arginin-Gehalts, des pH-Werts und anderer Parameter untersucht, um die optimalen Parameter zum Einsatz in der Wundauflage zu bestimmen. Zusätzlich zeigten Proliferations- und Toxizitätszellversuche mit in der Wundheilung beteiligten Zelltypen (Endothelzellen, Keratinozyten und Fibroblasten), dass die Partikel keine Cytotoxizität zeigen und sie zudem das Zellwachstum fördern. Im nächsten Schritt konnten die Partikel erfolgreich in einen Polyurethanschaum eingearbeitet werden. Für das Freisetzungsverhalten ergaben sich kaum Unterschiede im Vergleich zur Freisetzung direkt aus Silikonmikropartikeln. Um den Lymphfluss, welcher in Wunden herrscht, während der Freisetzungsversuche nachzuahmen, wurde eine Diusionszelle entwickelt. Es zeigte sich, dass unter diesen Bedingungen die L-Arginin-Konzentration über etwa drei Tage hinweg im gewünschten Konzentrationsbereich bleibt. Diese Ergebnisse zeigen, dass sich solch ein mit wirkstoffhaltigen Silikonmikropartikeln beladener Polyurethanschaum gut als Wundauflage eignet. Ein weiterer Bestandteil dieser Arbeit war die Anwendung der Finite-Elemente-Methode. Zum einen wurde die Freisetzung aus der Wundauflage in der Diffsionszelle basierend auf einem konventionellen Freisetzungsprofil einer Wundauflage simuliert. Hierbei konnten Konzentrationsprofile der Wunde ausgegeben werden, welche im Experiment nicht zugänglich sind. Da die hohe Qualität der Implementierung durch die Übereinstimmung mit den experimentellen Daten gezeigt wurde, konnten im Folgenden zahlreiche Parameter variiert werden und so ihr Einfluss auf die Freisetzung untersucht werden. So wurden die Flussrate, die Dicke der Wundauflage, die Tiefe der Wunde und viele andere Parameter variiert, die in der Praxis nur mit großem Aufwand geändert werden können. Zum anderen wurde die Freisetzung aus Mikropartikeln unter der Annahme programmiert, dass der für die Freisetzung entscheidende Prozess entweder allein auf Wirkstoffdiffusion oder sowohl auf Wirkstoffdiffusion als auch auf der Quellung mit Wasser beruht. Hierfür wurde für die Quellungskinetik die Wasseraufnahme in Silikonzylinder mittels bildgebender NMR untersucht, wobei eine scharfe Wasserfront gefunden wurde und somit eine Gleichung für die Quellungskinetik zur Anwendung in der Simulation aufgestellt werden konnte. Es ergab sich, dass der Freisetzungsprozess aus Silikonmikropartikeln so komplex ist, dass es nicht möglich ist, diesen mit einem Modell, welches auf den gewählten Annahmen beruht, genau zu simulieren. Desweiteren zeigte sich, dass die Quellung und damit die Diffusion von Wasser einen entscheidenden Einfluss auf die Freisetzung nimmt. Insbesondere wurde simuliert, dass sich an beiden Prozessen nur der äußere Bereich der Silikonpartikel beteiligt. Zudem konnte der Diffusionskoeffizient von L-Arginin in der Silikonmatrix bestimmt werden. Zusätzlich wurden im zweiten Ansatz mehrschichtige Polymersome mit eingekapselten L-Arginin entwickelt und auf ihr Freisetzungsverhalten hin untersucht. Mit dem verwendeten System wurde eine Freisetzung über einige Stunden hinweg erzielt werden, was jedoch deutlich kürzer als bei Silikonmikropartikeln ist. Im letzten Kapitel dieser Dissertation wird die Theorie von NMR-Diffusionsmessungen und die Möglichkeiten dieser Methode in Hinsicht auf ihren Einsatz bei der Charakterisierung von Vesikeln näher beschrieben. In der Tat können Vesikel mit Hilfe von NMR zum Beispiel auf ihre Größe, ihre Porengröße, die Permeabilität der Vesikelmembran für verschiedene Moleküle hin untersucht werden. Wird diese Methode verwendet, müssen jedoch zahlreiche experimentelle Aspekte berücksichtigt werden, damit die Methode genaue Werte gibt. Diese Thematik wird ebenfalls diskutiert.

This work concerns the development of controlled drug delivery systems, for the application in modern wound management. Two approaches are traced in order to ensure a drug supply of the wound, as long as possible. First, a controlled drug delivery system was developed to be embedded into a polyurethane based wound covering. Second, the aim was to develop and investigate an aqueous system, which can be applied directly to the wound, prior to using a wound covering. For the first approach, silicone microparticles were developed, containing crystalline L-arginine. And indeed, the silicone microparticles provide both, an almost linear release and a release over several days. Furthermore, the release kinetics was further investigated, in dependence of the particle size, the L-arginine content in the particles, the pH value of the release medium and some other parameter. Moreover, proliferation and toxicity cell experiments were performed, using cell types which are involved in wound healing, namely endothelial cells, keratinozytes, and fibroblasts. The results were positive: the particles show no cytotoxicity, additionally, they support cell proliferation. The next step was the incorporation of the particles into the foam. There were only slight differences in the release behaviour regarding to the release directly out of silicone microparticles. A further step was the consideration of the influence of the lymph fluid flow on the drug concentration, in wounds. Thus, a diffusion cell was developed, which simulated the lymph fluid flow. Also, under these conditions, the L-arginine concentration is within the desired concentration range, over about three days. Another part of this thesis is the utilization of the finite element method. Here, on the one hand, the release out of the wound covering in the diffusion cell was modelled, basing on a conventional release profile from a wound covering. Concentration profiles of the drug in the wound could be yield, which are not available, in practice. Since the high quality of the implementation could be proved by the conformity with the experimental data, the influence of several parameter could be investigated. In detail, the flow rate, the thickness of the wound covering, the deepness of the wound and many other parameter were varied, where these parameter can be changed only with great effort, in practice. On the other hand, the release out of the microparticles was programmed in two ways, for finite element simulation: Either the release is assumed to be based on drug diffusion, or it is assumed to be based on both, drug diffusion and swelling with water. For latter, swelling kinetics of water into silicone cylinder was investigated by NMR imaging; here, a sharp water front between the swollen and the inner part was found. Due to this, an equation for the progress of the water front was set up, to be used in the simulation. It was found that the release process from silicone microparticles is too complex, to be simulated exactly, on the chosen suppositions. Furthermore, it can be stated that both, swelling and diffusion, are important processes in the release mechanism. Moreover, only the outer shells of the silicone microparticles take part in the release process (in the first 24 hours), in conformity with the water uptake. Additionally, L-arginin's diffusion coefficient in the silicone matrix could be determined. In the second approach, multilayered polymersomes with encapsulated L-arginine were developed, and their release behaviour was investigated. The developed system provides a release over a few hours, i.e. less than for the silicone microparticles. The last chapter deals with the theory of NMR diffusion experiments and its possibilities regarding to vesicle characterization. In fact, the vesicle size and the pore size as well as the permeability of vesicle membranes for different molecules can be determined by such measurements. But using this method, several experimental aspects have to be considered, in order to get trustworthy values, this is also discussed, detailed.

Fulltext:
PDF