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Neutrophil derived cathelicidin in arterial inflammation = Der Einfluss von Cathelicidin bei arteriellen Entzündungsprozessen



Verantwortlichkeitsangabevorgelegt von Sarawuth Wantha

ImpressumAachen : Publikationsserver der RWTH Aachen University 2013

UmfangIV, 134 S. : Ill., graph. Darst.


Aachen, Techn. Hochsch., Diss., 2013


Genehmigende Fakultät
Fak01

Hauptberichter/Gutachter


Tag der mündlichen Prüfung/Habilitation
2013-07-17

Online
URN: urn:nbn:de:hbz:82-opus-47102
URL: https://publications.rwth-aachen.de/record/230150/files/4710.pdf

Einrichtungen

  1. Lehrstuhl für Biochemie und Molekulare Zellbiologie (513000-4)

Inhaltliche Beschreibung (Schlagwörter)
Neutrophiler Granulozyt (Genormte SW) ; Arteriosklerose (Genormte SW) ; Entzündung (Genormte SW) ; Biowissenschaften, Biologie (frei) ; Cathelicidin (frei) ; neutrophil (frei) ; inflammation (frei) ; arterial (frei) ; atherosclerosis (frei)

Thematische Einordnung (Klassifikation)
DDC: 570

Kurzfassung
Neutrophile Granulozyten sind die ersten Entzündungszellen, die bei entzündlichen Reaktionen ins Gewebe einwandern. Sie orchestrieren den Verlauf der Entzündung durch die Freisetzung von präformierten Granulaproteinen wie Azurocidin, alpha-Defensin und Cathelicidin. Ursprünglich wurden diese Proteine wegen ihrer antimikrobiellen Aktivität gewürdigt. In den letzen Jahren konnte jedoch gezeigt werden, dass diese Granulaproteine wichtige Funktionen in der vaskulären Inflammation übernehmen. So besitzen Cathelicidine zytotoxische, chemotaktische, regenerative und angiogene Eigenschaften. Nachdem die Rolle von Cathelicidinen im Gesamtkontext der Atherosklerose und der Neointimebildung bislang völlig unverstanden ist, war es das Hauptziel dieser Doktorarbeit Mechanismen der Cathelicidin-vermittelten vaskulären Inflammation zu identifizieren und nach Möglichkeit einer therapeutischen Strategie zuzuführen. In einem Mausmodell der arteriellen Verletzung konnten wir nachweisen, dass Cathelicidine, die aus neutrophilen Granulozyten freigesetzt werden, einen protektiven Effekt ausüben. Mechanistisch fördern Cathelicidine die Adhäsion von zirkulierenden endothelialen Vorläuferzellen und fördern somit die Reendothelialisierung der verletzten Gefäßwand. Darüber hinaus setzen Cathelicidine ein Transkriptionsprogramm in diesen Vorläuferzellen in Gang, das zur Freisetzung von Wachstumsfaktoren führt und damit die Regeneration des Gefäßendothels vorantreibt. In einem therapeutischen Ansatz wurden Cathelicidine auf einem Nitinolstent kovalent gebunden. Ein derart modifizierter Stent zeichnet sich durch seine protektiven Eigenschaften nach Implantation in Karotisarterien von Mäusen aus. In einer zweiten Arbeit konnten wir zeigen, dass die Adhäsion klassischer Monozyten zum Teil von der Rekrutierung aktivierer neutrophiler Granulozyten abhängt. Diese Aktivität basiert auf Cathelicidinen, die von neutrophilen Granulozyten im Gewebe freigesetzt werden und über das Endothel transportiert werden. Über diesen Mechanismus werden Cathelicidine auf dem Endothel präsentiert und von klassischen Monozyten über FPR2 wahrgenommen. Die nachfolgende intrazelluläre Signalkaskade führt zur Aktivierung von Integrinen und in Folge zur Adhäsion klassischer Monozyten. Dieser Mechanismus hat in einem Mausmodell der Atherosklerose eine wichtige Bedeutung. Hier haben Cathelicidin-defiziente Mäuse kleinere atherosklerotische Läsionen, weniger läsionale Makrophagen und eine reduzierte arterielle Adhäsion klassischer Monozyten. Zusammenfassend zeigen wir hier erstmalig die Rolle von Cathelicidinen in der atherosklerose und der Neointimaformationen und zeigen Wege der therapeutischen Interferenz auf.

Neutrophils are the first immune cells recruited into tissues during inflammatory processes. They orchestrate the progression of inflammation through the release of preformed granule proteins such as cathelicidin, azurocidin and alpha-defensin. These proteins are well known for their antimicrobial activities. Cathelicidins have been intensively studied for their cytotoxic, chemotactic, regenerative and angiogenic properties. However, their contribution to atherosclerosis and neointima formation is not yet completely understood. Therefore, the aim of this thesis was to identify molecular mechanisms of cathelicidin-mediated vascular inflammation and a possible therapeutic strategy. Using a mouse model of arterial injury, we were able to show that cathelicidins, which are released from neutrophils, exert a healing effect. Mechanistically, cathelicidins promote adhesion of endothelial early outgrowth cells (EOCs) thus improve re-endothelialization of the injured vascular wall. In addition, cathelicidins can activate EOCs, leading to the release of growth factors, enhancing the regeneration process of vascular endothelium. In a therapeutic-oriented approach, cathelicidins were biofunctionalized by covalently binding to a nitinol stent surface. This cathelicidin-constructed stent reveals protective properties against in-stent stenosis after implantation into the carotid artery of mice. In the later studies we could show that adhesion of classical monocyte depends on the presence of neutrophils. Neutrophils mediate classical monocyte adhesion through the release of cathelicidins into tissues which are subsequently transported across endothelium and luminally presented. Endothelial-bound cathelicidins are presented to classical monocytes via formyl peptide receptor 2 (FPR2). Cathelicidin-FPR2 interaction generates intracellular signaling cascades leading to activation of integrins, thus promoting adhesion of monocytes onto endothelium. This mechanism is preferential to classical monocytes. In addition, we further corroborate the significance of neutrophil-mediated monocyte adhesion through the studies of atherosclerosis in a mouse model. Cathelicidin-deficient mice exhibited reduced atherosclerotic lesions, characterized by lower lesional macrophage content and decreased arterial adhesion of classical monocytes. In summary, we show here for the first time, the role of cathelicidins in neointima formation and atherosclerosis which could be targeted for clinical therapeutic approach.

Fulltext:
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Dokumenttyp
Dissertation / PhD Thesis

Format
online, print

Sprache
English

Interne Identnummern
RWTH-CONV-144860
Datensatz-ID: 230150

Beteiligte Länder
Germany

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OpenAccess

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The record appears in these collections:
Document types > Theses > Ph.D. Theses
Publication server / Open Access
Faculty of Medicine (Fac.10)
Public records
513000\-4
Publications database

 Record created 2014-07-16, last modified 2022-04-22


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