Zweitneoplasien, insbesondere hämatologische Neoplasien wie Myelodysplastisches Syndrom und Akute myeloische Leukämie, im Rahmen von Bendamustin-haltigen Therapien innerhalb der StiL-Studien

Abstract

Die Prognose von Patienten mit NHL hat sich in den letzten Jahren dank neuer Therapiemöglichkeiten sehr gebessert.1,2 Eine negative Langzeitfolge von Chemotherapien sind jedoch Zweit NPL wie MDS, aber auch solide Tumoren.3,6,9 21Ziel dieser Arbeit war es die Rate an Zweit NPL, insbesondere hämatologischer Zweit NPL wie MDS/AML als Spätfolgen nach Bendamustin-haltigen Therapien innerhalb der multizentrischen StiL-Studien NHL 1-, NHL 2- und NHL 6 zu erfassen. Hierbei war außerdem der Vergleich der Zweit NPL Rate nach R Bendamustin mit der Rate bei R CHOP und R Fludarabin als Studientherapie von Interesse.Wir beobachteten 513 NHL 1 Patienten, 184 NHL 2 Patienten und 46 NHL 6 Patienten mit NHL und Mantelzell-Lymphomen die zwischen Oktober 2003 und Ende Mai 2010 mit jeweiligen Therapieprotokoll behandelt worden waren. Die mittlere Beobachtungszeit für NHL 1 Patienten betrug 35 Monate, für die NHL 2 Patienten 33 Monate und für die NHL 6 Patienten 24 Monate.260 Patienten der NHL 1 Studie erhielten R Bendamustin, die anderen 253 Patienten erhielten R CHOP als Primärtherapie. 96 Patienten der NHL 2 Studie erhielten R Bendamustin, 88 erhielten R Fludarabin als Rezidivtherapie. 46 Patienten der NHL 6-Studie, einer Studie an älteren Patienten (>75 Jahre) oder Patienten mit ausgeprägten Komorbiditäten oder Kontraindikationen gegen eine Therapie mit R CHOP, erhielten R-Bendamustin als Primär- oder Rezidivtherapie. Die meisten Patienten der NHL 1 und NHL 2 Studie erhielten sechs Therapiezyklen, die Mehrheit der NHL 6 Patienten erhielt vier Zyklen R Bendamustin und sechs Zyklen Rituximab.Als Zweit NPL wurden histologisch gesicherte hämatologische sowie solide Zweit NPL, einschließlich malignen Hauttumoren mit Ausnahme von Basalzell Ca und mit Ausnahme von Richter Syndromen, die nach Erhalt von mindestens einem Zyklus der Studientherapie aufgetreten waren, dokumentiert.Im R Bendamustin Arm der NHL 1 Studie lag die Zweit NPL Rate bei 6,15 %. Unter den 16 Zweit NPL waren zwei hämatologische Zweit NPL (ein MDS und ein T Zell Lymphom), und 14 solide Zweit NPL. Im R CHOP Arm lag die Zweit NPL Rate bei 7,5 %. Bei den 19 Patienten, die mit R CHOP behandelt wurden, wurden 21 Zweit-NPL diagnostiziert, demzufolge hatten zwei Patienten zwei Zweit NPL. Bei den 21 Zweit NPL handelte es sich um zwei hämatologische Zweit-NPL, eine AML und ein Hodgkin Lymphom und 19 solide Tumoren. In der NHL 2 Studie betrug die Rate an Zweit NPL im R Bendamustin Arm 6,25 %. Bei drei von sechs aufgetretenen Zweit NPL handelte es sich um hämatologische Zweit NPL (zwei MDS, ein Hodgkin Lymphom), bei den anderen drei um solide Zweit NPL. Nach R Fludarabin lag die Zweit NPL Rate bei 10,2 %. Neun Patienten sind an zehn Zweit NPL erkrankt, demzufolge hatte ein Patient zwei Zweit NPL. Unter den zehn Zweit NPL waren zwei MDS/AML und acht solide Tumoren.In der NHL 6 Studie lag die Rate bei 6,5 %, was drei Zweit NPL entspricht. Dabei handelte es sich um eine Patientin mit AML, einen Patienten mit Leber Ca und einen Patienten mit Prostata Ca.In den drei Studien zeigten sich folglich nach Therapie mit R Bendamustin als Primär-und als Rezidivtherapie vergleichbare Zweit NPL Raten wie nach R CHOP als Primärtherapie und R-Fludarabin als Rezidivtherapie.Die Bedeutung von R Bendamustin bezüglich ihrer Spättoxizität in Form von Zweit NPL ist folglich unklar. In unseren Ergebnissen scheint sich die Zweit NPL Rate nach R Bendamustin nicht signifikant von der nach anderen Chemotherapien R¬CHOP und R Fludarabin zu unterscheiden. Allerdings bedarf es weiterer Untersuchungen über einen längeren Beobachtungszeitraum, um eine klare Aussage machen zu können und einen besseren Vergleich mit anderen Chemotherapien ermöglichen zu können. Prognosis of patients with NHL has improved over the last years due to new treatment modalities.1,2 However, one of the negative consequences of cytostatic treatments are secondary neoplasia like MDS, and also solid tumours. 3,6,9 21The aim of this multicenter study was to detect the rate of secondary neoplasia within the three prospective multicenter StiL studies NHL 1, NHL 2 and NHL 6 after Bendamustine-containing treatment, in particular the rate of hematological neoplasia like MDS/AML. Furthermore we were interested in comparing the rates of secondary neoplasia after treatment with R Bendamustine and after R CHOP or R Fludarabine as treatment in the NHL studies.Between October of 2003 and May 2011, we studied 513 patients in the NHL 1 study, 184 patients in the NHL 2 study and 46 patients in the NHL 6 study with indolent NHL or mantle cell lymphoma treated according to defined protocols of the studies. Median follow-up for NHL 1 patients was 35 months, for NHL 2 patients 33 months and for NHL 6 patients 24 months.Two hundred and sixty patients of the NHL 1 study were treated with R Bendamustine, and 253 patients with R CHOP as first-line chemotherapy. Ninety-six patients of NHL 2 study were treated with R Bendamustine as salvage therapy and 88 patients were treated with R Fludarabine as salvage therapy. Forty-six patients of NHL 6 study in elderly patients (>75 years) or patients with comorbidity or contraindication against treatment with R CHOP were treated with R-Bendamustine as first-line or salvage therapy. Most patients of NHL 1 and NHL 2 had six cycles of chemotherapy, most patients of NHL 6 had four cycles of Bendamustine with six cycles of Rituximab.As secondary neoplasia we considered histologically confirmed hematological and solid secondary neoplasia which occurred after at least one cycle of chemotherapy, including malignant skin-tumours except basal-cell-carcinoma and except Richter s syndrome.Within the R-Bendamustine arm of the NHL 1 study the rate of secondary neoplasia was 6,15 %. Two of 16 secondary neoplasia were hematological neoplasia (one MDS, and one T-cell lymphoma) and 14 were solid secondary neoplasia. Within the R CHOP arm the rate was 7,5 %. Nineteen patients had 21 secondary neoplasia which means that two patients had two secondary neoplasia. Within the 21 secondary neoplasia two were hematological secondary neoplasia, one AML and one Hodgkin-Lymphoma and 19 solid tumours. In the NHL 2 study the rate of secondary neoplasia was 6,25 %. Three of six secondary neoplasia were hematological neoplasia (two MDS, one Hodgkin Lymphoma), the other three were solid secondary neoplasia. The rate after treatment with R-Fludarabine was 10,2 %. Nine patients had ten secondary neoplasia, which means that one patient had two secondary neoplasia. Two of ten secondary neoplasia were MDS/AML and eight were solid tumours. Within the NHL 6 study the rate was 6,5 % corresponding to three secondary neoplasia. One patient had an AML, one patient a liver carcinoma and one a prostate carcinoma. Thus, in the three studies we have shown similar rates of secondary neoplasia after treatment with R Bendamustine as first- line and second-line treatment compared to R CHOP as first-line-therapy and R-Fludarabine as relapse therapy.The definitive relevance of R-Bendamustine concerning its late toxicity such as secondary neoplasia is not yet clear. In our results it does not seem to be significant different from the other treatments R CHOP and R Fludarabine. However it needs further research with a longer observation period to enable a clear statement about the rate of secondary neoplasia and to have a better comparison with other treatments.