Assoziation der Tumor Necrosis Factor TNF alpha Genpolymorphismen (-308) und (-238) bei Pneumokoniosen infolge Asbestfaserstäuben und Quarz

Abstract

TNFalpha spielt als eines der bedeutendsten proinfammatorischen Zytokine eine Schlüsselrolle in der Pathogenese entzündlicher und maligner Erkankungen. Für die Promoterregion des TNFalpha- Gens sind die Einzelnukleotidpolymorphismen an der Stelle (-238) und (-308) bisher am besten untersucht und korrelieren mit einer veränderten TNFalpha Protein-Konzentration in vitro. Diese beiden Einzelnukleotidpolymorphismen wurden hier im Rahmen einer Assoziationsstudie untersucht. Die Bestimmung der Genotypen erfolgte mit Hilfe der qualitativen PCR. Das Patientenkollektiv bestand aus n=1019 Probanden, welches sich aus n=162 Silikosen (Nr. 4101 BKV), n=395 Asbestosen (Nr. 4103 BKV), n=33 asbestverursachten Pleuramesotheliomen (Nr. 4105 BKV) und n=374 Bronchialkarzinomen (davon n=48 Asbestinduzierte Bronchialkarzinome (Nr. 4104 BKV) zusammensetzte. Das Kontrollkollektiv bestand aus 177 gesunden Probanden.Wir konnten zeigen, dass das A-Allel des Polymorphismus (-308) des TNFalpha- Gens mit einer signifikanten Risikoerhöhung für Asbestosen (ORroh = 1,57; 95%-KI: 1,05-2,36; p=0,03), insbesondere für die an einer schwerwiegenden Lungenasbestose leidenden Patienten mit der ILO- Klassifikation 3/2, 3/3 und 3+ (ORroh= 4,15; 95%-KI: 1,06-16,16; p=0,04) assoziiert war. Der Vergleich von Patienten mit Asbestose und Patienten mit asbestinduzierten Bronchialkarzinomen zeigt ebenfalls signifikante Ergebnisse (ORroh= 4.08; 95%-KI: 1.53-10.54; p=0,004 und ORadjustiert = 3.89; 95%-KI: 1.49-10.17; p=0,006). Das A-Allel des TNFalpha Polymorphismus (-238) ist bezüglich der asbestinduzierten Bronchialkarzinome mit einem tendenziell protektiven Effekt assoziiert (ORroh = 0,47; 95%-KI: 0,10-2,13; p=0,33) und (ORadjustiert = 0,715; 95%-KI: 0,092-5,561; p=0,749). Für das A-Allel des TNFalpha Polymorphismus (-238) konnten keine signifikanten Ergebnisse erzielt werden, auch der direkte Vergleich zwischen fibrosierenden und malignen Lungenerkrankungen ließ lediglich eine tendenziell Risikoveränderungen nachweisen.Hierbei zeigte sich ein erhöhtes Risiko für fibrosierende Lungenerkrankungen (ORroh = 1,058; 95%-KI: 0,687-1,631; p=0,797) und (ORadjustiert = 1,056; 95%-KI: 0,65-1,716; p=0,826). Insgesamt haben Träger des A-Allels der Polymorphismen (-308) und (-238) ein deutlich erhöhtes Risiko an fibrosierenden Lungenerkrankungen zu erkranken und ein erniedrigtes Risiko für Tumorerkrankungen. Diese genetische Variabilität könnte einen Teil derinterindividuell unterschiedlichen Suszeptibilität erklären. In der weltweiten Literatur finden sich wenige Studien, die den Zusammenhang zwischen den Einzelnukleotidpolymorphismen an der Stelle -238 und -308 des TNFalpha und Pneumokoniosen untersucht haben. Tumour Necrosis Factor alpha (TNFalpha) is one of the most potent proinflammatory cytokine and has been suggested to play an important role in the pathogenesis of inflammable diseases as well of various malignant diseases. The best examined single nucleotid polymorphisms (SNPs) in the promoter of TNFalpha gene is the (-238) and (-308) SNP. They are associated with a modified TNFalpha level in vitro. Both SNPs were examined in a case control study. We defined the genotypes via a qualitative polymerase chain reaction. We genotyped the TNFalpha gene in 1019 patients and 177 healthy controls. The patient population is composed of following occupational diseases: 162 silicosis (no. 4101 BKV), 395 asbestosis (no. 4103 BKV), 33 pleural mesothelioma (no. 4105 BKV) and 374 bronchial carcinoma (48 due to asbestos, no. 4104 BKV). The A-Allele of the (-308) polymorphism was found to be significantly associated with a higher risk for asbestosis (ORcrude = 1.57; 95%-CI: 1.05-2.36; p=0.03), especially for severe asbestosis (ORcrude= 4.15; 95%-CI: 1.06-16.16; p=0.04). We further demonstrated for lung fibrosis patients vs. lung cancer patients that an A allele at 308 of the TNFalpha promoter was significantly associated with a higher risk for fibrotic lung diseases (ORcrude= 4.08; 95%-CI: 1.53-10.54; p=0.004 and ORadj. = 3.89; 95%-CI: 1.49-10.17; p=0.006). An A allele at ( 238) of the TNFalpha promoter was found to have an protective effect on asbestos induced lung cancer (ORcrude = 0.47; 95%-CI: 0.10-2.13; p=0.33 and ORadj. = 0.715; 95%-CI: 0.092-5.561; p=0.749). These results did not gain any significance, even when OR was performed for lung fibrosis patients versus lung cancer patients. The lung fibrosos patients were at a higher risk when carrying the A allele but significane remained to be achieved (ORcrude = 1.058; 95%-CI: 0.687-1.631; p=0.797 and ORadj. = 1.056; 95%-CI: 0.65-1.716; p=0.826). In summary, the A-Allele of the (-238) and (-308) polymorphisms are associated with a higher risk for fibrotic lung diseases and a lower risk for malignant lung cancers. These genetic variations could explain the interindividuel susceptibility to lung diseases. Examinations, like this study, that relate significant diseases in the domain of occupational medicine to TNFalpha SNPs, are rare to find in worldwide literature, and can barely be compared to the high number of cases in the examined population.