Zur Bedeutung der Pharmakogenetik in der Veterinärmedizin am Beispiel des MDR1-Gendefektes beim Hund

Abstract

Die Pharmakogenetik untersucht, inwieweit Variationen in Genen, welche die pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Prozesse eines Arzneistoffes kontrollieren für die interindividuellen Unterschiede in der Arzneistoffwirkung oder dem vermehrten Auftreten unerwünschter Arzneistoffwirkungen verantwortlich sind. Die pharmakogenetische Forschung hat in der Humanmedizin in den vergangenen 10-20 Jahren große Fortschritte erzielt, wobei die auf eine personalisierte Medizin ausgerichtete Berücksichtigung genetischer Variabilitäten bisher nur in wenigen Fällen fest in den klinischen Alltag integriert wurde. Trotz des enormen Zuwachses an genetischen Informationen für die Haus- und Nutztiere in den letzten Jahren, steckt die Pharmakogenetik in der Veterinärmedizin noch in den Kinderschuhen. Dabei ist der Grad der interindividuellen Variabilität für Tierspezies genauso hoch zu bewerten wie für den Menschen. Darüber hinaus hat die Pharmakogenetik in der Veterinärmedizin ein noch viel größeres Aufgabenfeld zu betrachten, welches auch spezies- und rassespezifische Besonderheit in der Wirksamkeit und Verträglichkeit von Arzneistoffen beinhaltet. Als ein prominentes Beispiel für die Bedeutung der Pharmakogenetik in der Veterinärmedizin wurde im Rahmen der vorliegenden Habilitationsschrift der MDR1- Gendefekt beim Hund untersucht. Hierbei handelt es sich um eine 4-Basendeletion im MDR1-Gen, welche in homozygoter Ausprägung zu einem kompletten Funktionsverlust des MDR1-Arzneistofftransporters führt. Da dieser insbesondere in der Blut-Hirn-Schranke von Bedeutung ist, um die Penetration lipophiler Arzneistoffe in das Gehirn zu blockieren, kommt es bei Hunden mit homozygotem MDR1-Gendefekt zum Auftreten einer multiplen Arzneistoffüberempfindlichkeit. Diese äußert sich z.B. bei der Applikation von 0,2 mg/kg Ivermectin in einer lebensbedrohlichen Intoxikation mit neurologischen Symptomen wie Ataxie, ZNS-Depression, Stupor und Koma. Im Rahmen dieser Habilitationsschrift wurden neue PCR-basierte Verfahren etabliert, welche heute in der molekulargenetischen Routinediagnostik eingesetzt werden. Systematische Untersuchungen der Hundepopulation auf das Vorkommen und die Häufigkeit des MDR1- Gendefektes haben gezeigt, dass weltweit mehr als 10 Hunderassen mit unterschiedlicher Häufigkeit (Allelfrequenz in %) betroffen sind: Collie (55-57%), Longhaired Whippet (42%), Shetland Sheepdog (7-35%), Mini Australian Shepherd (20-26%), Silken Windhound (18%), McNab (17%), Australian Shepherd (17-46%), Wäller (17-19%), Weißer Schäferhund (14%), Old English Sheepdog (1-11%), English Shepherd (7%), Deutscher Schäferhund (6%), Border Collie (1-2%). Darüber hinaus sind Mischlingshunde von dem MDR1-Gendefekt betroffen, selbst wenn sie keinerlei Ähnlichkeit zu einer der genannten Rassen erkennen lassen. In der vorliegenden Arbeit werden einige Fälle beschrieben, bei welchen Hunde mit homozygotem MDR1-Gendefekt gravierende Arzneistoffvergiftungen erlitten haben. Dabei wurden z.B. die Makrozyklischen Laktone Ivermectin, Doramectin oder Moxidectin entweder therapeutisch angewendet oder im Rahmen der Pferde-Entwurmung von den Hunden aufgenommen. Derzeit steht kein spezifisches Antidot für diese Vergiftung zur Verfügung. Therapeutisch hat sich aber neben einer symptombasierten Therapie die Infusion einer Lipidemulsion über mehrere Tage als günstig erwiesen. Aus der Klinik ist bekannt, dass Ivermectin, Moxidectin, Milbemycinoxim und Selamectin bei Hunden mit MDR1-Gendefekt in ganz unterschiedlichen Dosierungen neurotoxische Symptome auslösen. Dies wurde in Versuchen an mdr1-defizienten Mäusen experimentell näher untersucht. Dabei zeigte sich, dass Moxidectin bei gleichem Eindringvermögen in das Gehirn ein etwa 3-fach geringeres neurotoxisches Potenzial aufweist als Ivermectin. Milbemycinoxim zeigte dagegen nur eine geringe Permeation ins Gehirn und hat im Vergleich zu Ivermectin ein 200-fach geringeres neurotoxisches Potenzial. Selamectin gelangt bei mdr1-defizienten Mäuse zwar signifikant mehr in das Gehirn, löst aber bei der Maus bis zu einer Dosierung von 40 mg/kg keine neurotoxischen Symptome aus. Hunde mit MDR1-Gendefekt zeigen auch eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Zytostatika wie Vincristin und Doxorubicin, welche beim Hund z.B. zur Therapie des malignen Lymphoms eingesetzt werden. Aber auch bei Hunden mit einem niedrigen basalen MDR1-Expressionsniveau steigt während der Chemotherapie die toxische Wirkung auf das blutbildende System und den Gastrointestinaltrakt an. Neben den genannten Arzneistoffgruppen steht bei Hunden mit MDR1-Gendefekt die therapeutische Sicherheit von zahlreichen weiteren Arzneistoffen in Frage. Dies muss in Zukunft in kontrollierten klinischen Studien weiter untersucht werden. Die Pharmakogenetik untersucht, inwieweit Variationen in Genen, welche die pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Prozesse eines Arzneistoffes kontrollieren für die interindividuellen Unterschiede in der Arzneistoffwirkung oder dem vermehrten Auftreten unerwünschter Arzneistoffwirkungen verantwortlich sind. Die pharmakogenetische Forschung hat in der Humanmedizin in den vergangenen 10-20 Jahren große Fortschritte erzielt, wobei die auf eine personalisierte Medizin ausgerichtete Berücksichtigung genetischer Variabilitäten bisher nur in wenigen Fällen fest in den klinischen Alltag integriert wurde. Trotz des enormen Zuwachses an genetischen Informationen für die Haus- und Nutztiere in den letzten Jahren, steckt die Pharmakogenetik in der Veterinärmedizin noch in den Kinderschuhen. Dabei ist der Grad der interindividuellen Variabilität für Tierspezies genauso hoch zu bewerten wie für den Menschen. Darüber hinaus hat die Pharmakogenetik in der Veterinärmedizin ein noch viel größeres Aufgabenfeld zu betrachten, welches auch spezies- und rassespezifische Besonderheit in der Wirksamkeit und Verträglichkeit von Arzneistoffen beinhaltet. Als ein prominentes Beispiel für die Bedeutung der Pharmakogenetik in der Veterinärmedizin wurde im Rahmen der vorliegenden Habilitationsschrift der MDR1- Gendefekt beim Hund untersucht. Hierbei handelt es sich um eine 4-Basendeletion im MDR1-Gen, welche in homozygoter Ausprägung zu einem kompletten Funktionsverlust des MDR1-Arzneistofftransporters führt. Da dieser insbesondere in der Blut-Hirn-Schranke von Bedeutung ist, um die Penetration lipophiler Arzneistoffe in das Gehirn zu blockieren, kommt es bei Hunden mit homozygotem MDR1-Gendefekt zum Auftreten einer multiplen Arzneistoffüberempfindlichkeit. Diese äußert sich z.B. bei der Applikation von 0,2 mg/kg Ivermectin in einer lebensbedrohlichen Intoxikation mit neurologischen Symptomen wie Ataxie, ZNS-Depression, Stupor und Koma. Im Rahmen dieser Habilitationsschrift wurden neue PCR-basierte Verfahren etabliert, welche heute in der molekulargenetischen Routinediagnostik eingesetzt werden. Systematische Untersuchungen der Hundepopulation auf das Vorkommen und die Häufigkeit des MDR1- Gendefektes haben gezeigt, dass weltweit mehr als 10 Hunderassen mit unterschiedlicher Häufigkeit (Allelfrequenz in %) betroffen sind: Collie (55-57%), Longhaired Whippet (42%), Shetland Sheepdog (7-35%), Mini Australian Shepherd (20-26%), Silken Windhound (18%), McNab (17%), Australian Shepherd (17-46%), Wäller (17-19%), Weißer Schäferhund (14%), Old English Sheepdog (1-11%), English Shepherd (7%), Deutscher Schäferhund (6%), Border Collie (1-2%). Darüber hinaus sind Mischlingshunde von dem MDR1-Gendefekt betroffen, selbst wenn sie keinerlei Ähnlichkeit zu einer der genannten Rassen erkennen lassen. In der vorliegenden Arbeit werden einige Fälle beschrieben, bei welchen Hunde mit homozygotem MDR1-Gendefekt gravierende Arzneistoffvergiftungen erlitten haben. Dabei wurden z.B. die Makrozyklischen Laktone Ivermectin, Doramectin oder Moxidectin entweder therapeutisch angewendet oder im Rahmen der Pferde-Entwurmung von den Hunden aufgenommen. Derzeit steht kein spezifisches Antidot für diese Vergiftung zur Verfügung. Therapeutisch hat sich aber neben einer symptombasierten Therapie die Infusion einer Lipidemulsion über mehrere Tage als günstig erwiesen. Aus der Klinik ist bekannt, dass Ivermectin, Moxidectin, Milbemycinoxim und Selamectin bei Hunden mit MDR1-Gendefekt in ganz unterschiedlichen Dosierungen neurotoxische Symptome auslösen. Dies wurde in Versuchen an mdr1-defizienten Mäusen experimentell näher untersucht. Dabei zeigte sich, dass Moxidectin bei gleichem Eindringvermögen in das Gehirn ein etwa 3-fach geringeres neurotoxisches Potenzial aufweist als Ivermectin. Milbemycinoxim zeigte dagegen nur eine geringe Permeation ins Gehirn und hat im Vergleich zu Ivermectin ein 200-fach geringeres neurotoxisches Potenzial. Selamectin gelangt bei mdr1-defizienten Mäuse zwar signifikant mehr in das Gehirn, löst aber bei der Maus bis zu einer Dosierung von 40 mg/kg keine neurotoxischen Symptome aus. Hunde mit MDR1-Gendefekt zeigen auch eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Zytostatika wie Vincristin und Doxorubicin, welche beim Hund z.B. zur Therapie des malignen Lymphoms eingesetzt werden. Aber auch bei Hunden mit einem niedrigen basalen MDR1-Expressionsniveau steigt während der Chemotherapie die toxische Wirkung auf das blutbildende System und den Gastrointestinaltrakt an. Neben den genannten Arzneistoffgruppen steht bei Hunden mit MDR1-Gendefekt die therapeutische Sicherheit von zahlreichen weiteren Arzneistoffen in Frage. Dies muss in Zukunft in kontrollierten klinischen Studien weiter untersucht werden.