Der Einfluss von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren auf die Leptin-induzierte endotheliale Proliferation, Migration und auf die Kapillarbildung in vitro im dreidimensionalen Sphäroid-Angiogeneseassay

Abstract

In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren auf die Leptin-induzierte Proliferation und Migration humaner Endothelzellen aus Umbilikalvenen (HUVEC) analysiert. Die Resultate zeigten, dass HMG-CoAReduktase-Inhibitoren signifikant die Leptin-induzierte Proliferation und Migration inhibieren. Da dieser Effekt durch Mevalonsäure, ein Intermediat des Cholesterinstoffwechsels, aufgehoben werden kann, handelt es sich um einen spezifischen Effekt der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren. Die Statin-induzierte Inhibierung der Leptin-induzierten Proliferation wurde spezifisch durch Modulation der Prenylierung von Geranylgeranylpyrophosphat (GG-PP) beeinflusst. In der Leptininduzierten Migration wurde die inhibierende Statinwirkung durch die spezifische Prenylierung von Geranylgeranylpyrophosphat (GG-PP) und Farnesylpyrophosphat (FPP) moduliert. Durch eine Reduktion des membranösen Cholesterinspiegels der Zellen konnte nur ein deutlich schwächerer inhibitorischer Effekt hervorgerufen werden.Zusammenfassend inhibieren HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren die Leptin-induzierte Proliferation und Migration durch Modulation der Prenylierung.In weiteren Versuchen wurde der Einfluss von Leptin und den HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren auf die capillary like tube formation untersucht. Während eine Leptinstimulation keine signifikanten Auswirkungen hatte, ergab eine Co-Stimulation mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren eine signifikante Steigerung der capillary like tube formation. Auch hierbei handelt es sich um einen spezifischen Effekt der HMGCoA-Reduktase-Inhibitoren. Während die HMG-CoA-eduktase-Inhibitoren ungerichtete Proliferation und Migration inhibierten, wurde durch die gleiche Dosis der Substanzen das gerichtete Wachstum von capillary like tubes formation durch eine Modulation der intrazelluläre Signaltransduktion verstärkt. This study analyzed the influence of HMG-CoA-reductase inhibitors on leptin- nduced proliferation and migration of human endothelial cells (HUVEC). Our results demonstrated that HMG-CoA-reductase inhibitors significantly reduce leptin-induced proliferation and migration. It is a specific effect ascribed to the HMG-CoA-reductase inhibitors, since this effect was neutralized by mevalonic acid, an intermediate product of cholesterol metabolism. HMG-CoA- eductase inhibitor induced inhibition of leptininduced proliferation was modulated by of the prenylation of geranylgeranylpyrophosphate (GG-PP). Further, the inhibiting effect of the HMG CoAreductase inhibitor on leptin- nduced migration was modulated by the prenylation of geranylgeranylpyrophosphate (GG-PP) and farnesylpyrophosphate (F-PP). A eduction of the cellular membrane cholesterol levels achieved a markedly weaker inhibitory effect.In summary, through modulation of prenylation, leptin induced proliferation and migration was inhibited by HMG CoA-reductase inhibitors.Furthermore, we investigated the effect of leptin and HMG-CoA-reductase inhibitors on capillary like tube formation. While stimulation with a leptin showed no significant effect, a marked increase in capillary like tube formation was observed with a joint stimulation with HMG-CoA-reductase inhibitors. This is a specific effect of HMGCoA-reductase inhibitors as well. While HMG-CoA-reductase inhibitors cause inhibition of non-selective proliferation and migration, the same dose of the agents amplified the selective growth of capillary like tubes formation through intracellular cell modulation.