sFlt-1 als diagnostischer Biomarker bei pulmonaler Hypertonie

Abstract

Die pulmonale Hypertonie (PH) ist eine schwere, im Verlauf rasch progrediente Erkrankung, mit einer Prävalenz von 1-2 pro einer Million mit einer schlechten Prognose. Die mittlere Überlebenszeit beträgt nach Diagnosestellung ohne spezifische Therapie nur 2,8 Jahre. Daher sind eine frühzeitige Diagnosestellung und eine rasche Therapieeinleitung von entscheidender Bedeutung. Bislang wurde zur Diagnostik der PH das Elektrokardiogramm, die Lungenfunktion, die Thoraxröntgenaufnahme, der BNP- Spiegel sowie die Echokardiographie genutzt. Bestehen in diesen Untersuchungen Hinweise auf einen erhöhten pulmonalarteriellen Druck, dient die Rechtsherzkatheteruntersuchung weiterhin als Goldstandard in der Diagnostik. Jedoch finden sich Zeichen einer Rechtsherzbelastung erst in späteren Stadien in den oben genannten Untersuchungen. Daher ist eine Methoden zur frühzeitigen Detektion entscheidend. In der vorliegenden Arbeit wurden aus der Medizinischen Klinik II des Universitätsklinikums Gießen 41 Patienten mit Dyspnoe und echokardiographischen Hinweisen auf eine pulmonale Hypertonie, sowie 138 Patienten mit Dyspnoe ohne Hinweis auf PH in die Studie eingeschlossen. Die Abschätzung des systolischen pulmonal-arteriellen Druck und damit die Zuordnung zur Gruppe mit bzw. ohne Hinweis auf PH erfolgten in der vorliegenden Arbeit durch eine transthorakale Echokardiographie. Entsprechend der Kriterien des Symposiums für pulmonale Hypertonie in Dana Point 2008 liegt ab einem systolischen pulmonal-arteriellen Druck > 45 mmHg der echokardiographische Hinweis auf eine pulmonale Hypertonie vor.Bei diesen Patienten wurde der Biomarker sFlt-1 im Plasma bestimmt und es konnten zwischen den Patienten ohne PH und den Patienten mit PH ein signifikanter Unterschied des Plasmaspiegels von sFlt-1 ermittelt werden, p<0,0001. Die sFlt-Werte lagen bei Patienten mit Dyspnoe ohne Hinweis auf PH (PAP < 45 mmHg) bei 67,22±1,68 pg/ml. In der Vergleichsgruppe mit Zeichen einer PH (PAP> 45 mmHg) zeigten sich Werte von 259,4±84,86 pg/ml. Um sFlt-1 als Biomarker der PH im klinischen Alltag nutzen zu können, muss für diesen Parameter ein optimaler Cut-off -Wert (Grenzwert) definiert werden. Dieser wurde in der vorliegenden Arbeit mit 73 pg/ml ermittelt. Im Rahmen dieser Untersuchung konnte somit eine Sensitivität von 78,0% und eine Spezifität von 71,1% kalkuliert werden. Der negative Vorhersagewert ergab hierbei 91,7%. Bei Patienten mit einem sFlt-1-Wert unter 73 pg/ml kann eine pulmonale Hypertonie als Ursache mit hoher Wahrscheinlichkeit ausgeschlossen werden. Bei den Patienten mit Werten über 73 pg/ml sollte weitere Diagnostik in Form von Echokardiographie und Rechtsherzkatheter erfolgen, um eine PH frühzeitig zu diagnostizieren und therapieren. Weiterhin wurde aus den entnommenen Plasmaproben zusätzlich BNP bestimmt. Die gemessenen BNP-Werte lagen bei den Patienten ohne Hinweis auf PH im Durchschnitt bei 38,45±5,98 pg/ml und bei Patienten mit PH bei 237,2±70,46 pg/ml. Jedoch konnten nur 55% der Patienten mit gesicherter pulmonaler Hypertonie durch BNP detektiert werden (BNP >80 pg/ml). Bei 45% der nicht durch BNP detektierten Patienten mit Hinweis auf pulmonaler Hypertonie, war sFlt-1 jedoch positiv, d.h. >73 pg/ml. Dieses Ergebnis zeigt, dass sFlt-1 in fast der Hälfte aller Fälle eine pulmonale Hypertonie genauer vorhersagen konnte als BNP. Pulmonary hypertension (PH) is a severe progressive disease with a median survival time of about 2,8 years to death. The diagnosis at an early stage of the disease is essential for successful treatments and the survival of the patients. To date, the diagnosis is based on exclusion of other causes, using patient history, radiography, pulmonary function testing, serologic tests, echocardiography and right heart catheterization. In the area of laboratory diagnosis, there are no specific markers, except for BNP, for the diagnosis and the process of PH. But BNP is not specific to PH. This study aimed to determine whether soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFlt-1) could be used as specific biomarkers for PH.Methods: In the department of pulmonary hypertension of the University Medical Centre of Giessen, 179 patients were included with aggravated respiratory activitiy. All patients got an echocardiographic examination. To safely and non-invasively detect pulmonary hypertension, a systolic pulmonary artery pressure > 45 mmHg detected pulmonary hypertension according to the criteria of the Symposium on Pulmonary Hypertension in Dana Point in 2008. After echocardiographic criteria 41 patients had pulmonary hypertension and 138 patients had dyspnea not accompanied by pulmonary hypertension. After taking blood of all this patients from the cubital vein, the serum was analyzed for BNP and soluble fms-like tyrosine kinase 1, sFlt-1 using enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). Result: In patients with pulmonary hypertension sFlt-1 plasma level was significantly higher than in patients with dyspnea without pulmonary hypertension (259,4±84,86 pg/ml vs. 67,22±1,68 pg/ml ; p<0,0001. To use sFlt-1 in the clinical routine, an optimal cut-off value of 73 pg/ml was determined. In this study a sensitivity of 78,0% and a specificity of 71,1% is calculated. This resulted in a negative predictive value of 91,7%. In conclusion a high probability to have no pulmonary hypertension can be predicted at patients with a sFlt-1 < 73pg/ml in peripheral blood. In patients with confirmed pulmonary hypertension BNP as diagnostic marker is in only 55% of cases > 80 pg/ml. 45% of the patients with pulmonary hypertension and negative BNP (<80 pg/ml) had a positive s-Flat-1 level (> 73 pg/ml). This study demonstrates that sFlat-1 in almost half the cases could predict pulmonary hypertension more accurate than BNP.