Untersuchung der Biokompatibilität bei lokaler Anwendung von Bortezomib mit CPC als Biomaterial im metaphysären Knochen

Abstract

Es wurden bereits zahlreiche Studien durchgeführt, die sich mit der Behandlung von osteolytischen Knochendefekten beim Multiplen Myelom befassen. Im Rahmen dieser Studien konnte Bortezomib, als Osteoblasten stimulierendes und Osteoklasten hemmendes Medikament, positive Ergebnisse in der systemischen Anwendung erzielen, sowohl in Monotherapie, als auch in Kombinationstherapien mit anderen Medikamenten. Im Rahmen unserer Studie wurde die lokale Anwendung von Bortezomib und deren Therapieerfolg untersucht. In einer in vivo Studie am Rattenfemur wurde Bortezomib in verschiedenen Konzentrationen mit dem Drei-Phasenverbundwerkstoff CPC in einen iatrogen gesetzten Knochendefekt am distalen Femur appliziert. In immunhistochemischen und histomorphometrischen Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass es zu einer entsprechenden Supprimierung von Markophagen kommt. In der vorliegenden wissenschaftlichen Abeit wurde ein vermehrter Nachweis von OPG und BMP 2 nach Therapie erbracht, was auf eine vermehrte Osteoblastenaktivität und eine Suppression der Osteoklastogenese hinweist. Eine Inhibierung der Expression von RANKL konnte in unserer Studie nicht nachgewiesen werden. Auch das Verhältnis RANKL/OPG, als entscheidender Indikator für einen erhöhten Metabolismus der Osteoklasten und den Grad der Knochendestruktion, konnte durch die lokale Applikation von Bortezomib nicht gesenkt werden, unabhängig von der Konzentration. Auch ein reduzierter Nachweis von TRAP nach Behandlung mit höheren Bortezomibkonzentrationen, deutet auf eine Hemmung der Osteoklastenaktivität hin. Die Gefäßproliferation konnte bei lokaler Anwendung nicht gehemmt werden. Auch ein Nachweis von ALP als Marker für vermehrte Osteoblastenproliferation wurde nicht festgestellt. In der vorliegenden Studie wurde nachgewiesen, dass bei lokaler Anwendung von Bortezomib, die besten Ergebnisse in Hinblick auf Osteoblastenstimulation und Osteoklastenhemmung, bei einer Konzentration von 250 my g erzielt werden. Eine Steigerung der Konzentration auf 500 my g erbrachte keinen zusätzlichen positiven Effekt. CPC hat sich als Biomaterial zur Freisetzung von Bortezomib bewährt. Several studies have already been published, concentrating on the treatment of osteolytic bone lesions in patients suffering from Multiple Myeloma. Within the context of these studies Bortezomib, was able to achieve a positive impact in systemic application as monotherapy as well as in combination with other agents, by stimulation of osteoblasts on the one hand an inhibition of osteoclasts on the other hand. Within our study the local application of Bortezomib and its therapeutic success is being analysed.In an in vivo study on femura of rats Bortezomib was applied in different concentration in combination with the biomaterial CPC into an iatrogenic bone lesion of the distal femur. In immunhistochemical and histomorphometric examinations it could be demonstrated, that the treatment causes a suppression of macrophages. In the present scientific work an increased occurrence of OPG und BMP 2 has been proven, which indicates an increased activity of the osteoblasts as well as a suppression of osteoclastogenesis.An inhibition in the expression of the RANKL was not been shown in this study. The RANKL/OPG ratio, which is also an important indicator of increased metabolism of osteoclasts and on the degree of bone destruction, could not be reduced by local application of Bortezomib, regardless of the dosage. A reduced expression of TRAP after treatment with Bortezomib indicates an inhibition of osteoclast-activity. The proliferation of vessels could not be suppressed by local application in this study. Furthermore an increased expression of ALP as proof for an increased osteoblastproliferation could not be accieved. In this study we were able to prove, that Bortezomib in local application achieved best results in a concentration of 250 mu g. Increasing the dosage to 500 mu g did not show any additional positive effects. CPC as a biomaterial showed to be of good use and releases bortezomib continuously in an effective dosage.