Einfluss von PD142893 auf die kontraktile Ansprechbarkeit und Hypertrophie adulter Kardiomyozyten unter Endothelin-Stimulation

Abstract

Die (chronische) Herzinsuffizienz stellt insbesondere in einer alternden Gesellschaft einen zunehmenden sozioökonomischen Faktor dar. Die zunächst hilfreichen, körpereigenen Kompensationsmechanismen enden jedoch in einem Circulus vitiosus und werden u.a. durch das Endothelin (ET)-System beeinflusst. Bisherige Versuche einer Herzinsuffizienz-Therapie mit ET-Rezeptorantagonisten (ERAs) konnten sich allerdings nicht bewähren. Ein Grund hierfür könnte die bisherige, gleichzeitige Modulierung mehrerer ET-Rezeptoruntergruppen sein. In der vorliegenden Studie wurde untersucht, wie der spezifische ETA/B1-Rezeptorantagonist PD142893 unter ET-Stimulation in Teilaspekte der Entwicklung einer Herzinsuffizienz eingreift. Außerdem sollte gezeigt werden, ob kardialen Stressbedingungen wie Hyperglykämie und chronische Hypertension eine weitere Modulation bewirken. Für die Untersuchungen wurden ventrikuläre Herzmuskelzellen normotensiver oder chronisch hypertensiver adulter Ratten isoliert. Diese inkubierten über 1, 6 und 24 Stunden mit ET ± PD142893, ggf. zusätzlich unter hyperglykämen Bedingungen (30 mM Glukose). Es erfolgte die Messung der kontraktilen Ansprechbarkeit im elektrischen Feld, die Bestimmung des Zellquerschnitts als Hypertrophiemarker, sowie die Bestimmung möglicher MAP-Kinasenaktivierungen durch Analyse der Phosphorylierungen von p38, JNK und p42/44.ET bewirkte einen zeitabhängigen, kardiodepressiven Effekt über eine ETB2-Rezeptor-abhängige Aktivierung des JNK-Signalwegs. Außerdem zeigte ET einen prohypertrophen Effekt via einer ETA/ETB1-Rezeptor-abhängigen Aktivierung des p42/44-Signalwegs und bewirkte über ETB2 auch negativ hypertrophe Effekte. Modelle der chronischen Hypertension wie auch der Hyperglykämie zeigten unter anderem aufgrund modifizierter Rezeptorenkopplungen differenzierte Effekte in der lastfreien Zellverkürzung und den Zellgrößenparametern.Die vorliegende Arbeit zeigt, dass bei der Entwicklung möglicher Ansatzpunkte einer künftigen Herzinsuffizienztherapie mit ERAs ein besonderes Augenmerk auf die selektive Intervention der einzelnen Rezeptorsubgruppen gelegt werden sollte. Die gezeigten Rezeptormodulationen durch die häufig koinzidenten pathophysiologischen Zustände Hyperglykämie und Hypertension erschweren eindeutige Vorhersagen der Wirkung eines Eingriffes in das ET-System.