Untersuchungen zur nutritiven Prävention der Neurodegeneration Wirkungen von Trauben- und Olivenpolyphenolen auf die mitochondriale und kognitive Dysfunktion bei der Gehirnalterung und Alzheimer-Erkrankung

Abstract

Immer mehr Menschen erreichen heutzutage ein hohes Lebensalter und werden mit Gehirnalterungsprozessen und sowie erhöhten Anfälligkeit für die Alzheimer-Erkrankung (AD), für die bisher keine geeignete Therapie existiert, konfrontiert. Der Gehirnalterung und AD unterliegt dabei vermutlich ein gemeinsamer Prozess, bei dem die mitochondriale Dysfunktion (MD), d. h. Fehlfunktionen in den Kraftwerken der Zellen, eine Schlüsselrolle spielen könnte. Das Ziel dieser Forschungsarbeit war es, die Effekte von Trauben- und Olivenpolyphenolen (TOP) auf die mitochondriale und kognitive Dysfunktion bei der Gehirnalterung und AD im Zell- und Mausmodell zu untersuchen. Es sollte der Annahme nachgegangen werden, dass TOP eine MD im Gehirn über Mechanismen der Hormesis vermindern können und so vor Funktionsverlusten und Neurodegeneration schützen.Die Untersuchungen erfolgten zunächst im neuronenähnlichen Zellmodell PC12, in dem TOP vor Natriumnitroprussid-induzierter MD schützen konnten. Weiterführende Untersuchungen wurden in gealterten C57BL/6J-Mäusen (19-22 Monate alt) unternommen, die sich gegenüber jungen Tieren (3 Monate alt) durch verminderte ATP-Spiegel in dissoziierten Hirnzellen und teils verminderte Aktivitäten des mitochondrialen Komplexes (K)IV im Oxygraph-2k auszeichneten. Die 6-monatige Verabreichung von Traubenextrakt erhöhte die mitochondriale Atmung (KI+KII) signifikant sowie die ATP-Spiegel, das mitochondriale Membranpotenzial (MMP) und die räumliche Gedächtnisleistung (Y-Maze) tendenziell. Eine lebenslange Traubenextrakt-Verabreichung hatte zudem einen moderaten lebensverlängernden Effekt, der über eine Hochregulierung von SIRT1 und folgenden protektiven Signalwegen vermittelt worden sein könnte. Das Olivenpolyphenol Hydroxytyrosol hatte nach 6-monatiger Verabreichung nur geringen Einfluss auf die altersbedingte MD im Gehirn und nur eine tendenziell verbesserte räumliche Gedächtnisleistung (Y-Maze) zur Folge. In gealterten NMRI-Mäusen konnte die 6-monatige Fütterung mit einer Kombination aus TOP einer altersbedingt verminderten Expression von Genen, die mit mitochondrialer Funktion und Hormesis verbunden sind, entgegenwirken. Der zusätzliche Einsatz von Environmental Enrichment (En) konnte diesen Effekt verstärken. Demgegenüber war der Einfluss insgesamt auf die altersbedingte MD (ATP-Spiegel, MMP, mitochondriale Atmung) nur sehr gering und ein Effekt auf die kognitive Leistung (Y-Maze, Passive Avoidance) blieb aus. Einer deutlichen altersbedingten Abnahme der motorischen Leistung (Y-Maze, Rotarod) konnten TOP und En nur in sehr geringem Maß entgegenwirken. Untersuchungen an C57BL/6J-Mäusen lieferten zudem Hinweise auf einen möglichen gegenteiligen Effekt einer zu starken Stimulierung mit TOP auf die mitochondriale Funktion.Im AD-Mausmodel Thy-1-APP konnte die erwartete MD nicht nachgewiesen werden, sodass keine Aussage zu einem Einfluss von TOP auf die AD über die Prävention von Alterungsprozessen hinaus getroffen werden kann.TOP konnten insgesamt in dieser Arbeit teilweise Signalwege der Hormesis anregen, jedoch keinen eindeutigen Effekt hinsichtlich einer mitochondrialen oder kognitiven Dysfunktion im Alter zeigen. Große Bedeutung bei dem geringen Einfluss von TOP auf das Gehirn könnte der Polyphenolzusammensetzung und Bioverfügbarkeit zukommen. Weitere Studien sind nötig, um die Stellung von TOP bei einer nutritiven Strategie zur Verlangsamung von Gehirnalterungsprozessen und somit Prävention von Neurodegeneration zu klären.