Untersuchungen zu Invasion und Vaskularisierung von intrakraniellen Metastasen unter besonderer Betrachtung der Rolle von HIF-1alpha

Abstract

Hirnmetastasen stellen ein zunehmendes Problem in der Behandlung von Tumorpatienten dar, denn ihre Inzidenz ist steigend, aber die Prognose bei Diagnosestellung ist selbst unter aktueller, leitliniengerechter Therapie fast unverändert schlecht. Da die Grunderkrankung mittlerweile oft gut behandelbar ist, werden Hirnmetastasen so zum prognosebestimmenden Faktor. Grundlagenforschung über die Pathophysiologie von Hirnmetastasen ist dringend erforderlich, um den betroffenen Patienten in Zukunft innovative, erfolgreiche Therapien anbieten zu können. Hypoxie-induzierbarer Faktor-1alpha (HIF-1alpha) und Angiogenese sind in zahlreichen Studien als zentrale Faktoren der Tumorprogression und Metastasierung identifiziert worden. Das Ziel dieser Arbeit war es zu untersuchen, ob Hirnmetastasen, auch in Abhängigkeit von der Tumorentität, invasiv in das umgebende Hirnparenchym wachsen, welche Faktoren diese Invasivität beeinflussen und ob ein Zusammenhang zwischen Vaskularisierung der Metastasen und ihrem Invasionsverhalten besteht. Eine zentrale Fragestellung war, ob ein Zusammenhang von HIF-1alpha-Expression und Vaskularisierung, Invasionsverhalten und/oder Tumorentität in intrakraniellen Metastasen besteht. Dazu wurden an 80 Fällen von Hirnmetastasen verschiedener Tumorentitäten, insbesondere Mamma-, kolorektale sowie nicht-kleinzellige Bronchialkarzinome (NSCLC), sowie an Vergleichsgewebe (normales Hirnparenchym und Glioblastome) sowohl die Gefäßdichte als auch die HIF-1a-Expression quantitativ morphometrisch bestimmt. Zur Untersuchung des Invasionsverhaltens wurden drei Invasionstypen definiert: Keine Invasion, Invasion in Form von Zellclustern und Invasion in Form von Satellitentumoren. Die Ergebnisse zeigen, dass Metastasen häufig invasiv wachsen (92,5 % der untersuchten Fälle), Invasion ist demnach keine Ausnahme, sondern vielmehr die Regel. Hierbei spielt HIF-1alpha eine zentrale Rolle. So zeigten Metastasen mit höherer HIF-Dichte eine signifikant stärkere Invasion. Die Gefäßdichte war in Hirnmetastasen deutlich gegenüber dem normalen Hirnparenchym erhöht, eine Korrelation zur Invasivität zeigte sich nicht. Diese Ergebnisse stehen in guter Übereinstimmung mit aktuellen Studien, die zeigen, dass Metastasen im Gehirn invasiv wachsen und unterstützen die zentrale Rolle von HIF-1alpha in der Regulation der Invasion. Folgestudien müssen klären, ob HIF-1a lediglich Marker oder kausal an der vermehrten Invasion beteiligt ist. So könnte HIF-1alpha in Zukunft als Marker für besonders invasive Metastasen, im Idealfall als vielversprechendes therapeutisches Ziel eingesetzt werden. Brain metastases are a major challenge in the treatment of tumor patients since their incidence increases while patients´ prognosis remains poor even under clinical guideline approved treatment. As oncology treatments for the primary tumor have improved considerably over the past years, brain metastases now constitute a prognosis determining factor. Hence, basic research on the pathophysiology of brain metastases is urgently needed in order to offer patients innovative and effective therapy options in the future.Various studies have identified hypoxia-inducible factor 1a (HIF-1alpha) and angiogenesis as main factors in tumor progression and metastasis. The aim of this study was to investigate whether brain metastases (depending on the tumor type) infiltrate the surrounding brain tissue, to determine the factors influencing this invasion and to assess a potential link between vascularization of brain metastases and their infiltrative behaviour. One of the central questions was if there is a connection between HIF-1alpha expression and vascularization, infiltrative behaviour and/or primary tumor type in brain metastases. For this purpose we determined vessel density and HIF-1alpha expression in a quantitative, morphometric study of 80 cases of brain metastases of different primary tumor types (predominantly breast, colon and non-small cell lung cancer) as well as in comparison with tissue from normal brain and glioblastoma. In order to investigate infiltrative behaviour we defined three invasion patterns: no invasion, cell clusters and satellite tumours. Our results clearly demonstrate that metastases frequently show an infiltrative pattern (in 92,5 % of the examined cases) as opposed to the common belief of brain metastases being non-infiltrative lesions. Our results indicate that HIF-1alpha plays a crucial role in this process as metastasis with a higher HIF-1a expression showed a significantly stronger infiltrative pattern. Moreover, vessel density was significantly increased in brain metastases in comparison to normal brain tissue, yet there was no connection found between vessel density and invasion. These results are in line with recent studies demonstrating an infiltrative growth pattern of brain metastases and underline the crucial role of HIF-1alpha in regulating tumor cell invasion. Further studies need to adress the question if HIF-1alpha is merely an indicator or a cause of an increased tumor invasion. By this means HIF-1a could be used as an indicator of brain metastases with an increased invasive potential or even serve as a promising therapeutic target.