Prospektiv randomisierte multizentrische Studie zur Therapieoptimierung (Primärtherapie) fortgeschrittener progredienter niedrigmaligner Non-Hodgkin-Lymphome (NHL7-Studie) mit der Entität Lymphoplasmozytisches Lymphom/ Morbus Waldenström : Bendamustin-Rituximab plus Nachbeobachtung oder 2 Jahre Rituximab-Erhaltungstherapie

Abstract

Beim Morbus Waldenström (MW), syn. Makroglobulinämie Waldenström, handelt es sich um eine chronisch indolente B-Zell-lymphoproliferative Erkrankung, die nach den WHO-Kriterien dem lymphoplasmozytischem Lymphom (LPL) untergeordnet ist. Zwar sind zahlreiche Therapieansätze für die Behandlung des MW etabliert, jedoch existiert bislang keine evidenzbasierte Standardtherapie. Vielmehr wird die Strategie individuell, d.h. in Abhängigkeit vom Allgemeinstatus und vom klinischen Bild des jeweiligen Patienten festgelegt. Kürzlich publizierte Daten weisen darauf hin, dass unter Bendamustin-Rituximab (B-R)-Kombinationstherapie beeindruckende Ansprechraten erzielt werden können. Im Rahmen der hier vorliegenden Studie sollte evaluiert werden, ob eine Rituximab-Erhaltungstherapie nach intialer Therapie mit B-R den Langzeitverlauf von MW/LPL Patienten positiv zu beeinflussen vermag. Eingeschleust wurden insgesamt 110 zuvor unbehandelte Patienten, die nach einer initialen Therapie mit B-R (6 Zyklen B-R+2 Zyklen R als Induktionstherapie) anschließend entweder einer Rituximab-Erhaltungstherapie (Erhaltungsarm, n=44) oder einer therapiefreien Nachbeobachtung (Nachbeobachtungsarm, n=39) über einen Zeitraum von 2 Jahren unterzogen wurden. Vor, während (Restaging) und bei Abschluss der Induktionstherapie Abschluss-Staging) wurden klinische und diagnostische Parameter ermittelt. Ergebnisse in der Induktionsphase: Am Ende der Induktionstherapie befanden sich 93 Patienten (84,5%) in Remission, von diesen wurden 83 Patienten (89,2%) in die beiden Vergleichsarme randomisiert. Der mediane Hb-Wert erhöhte sich von 10,1 g/dl (initial) bis zum Restaging statistisch signifikant um 18,8% auf 12,0 g/dl, IgG- und IgA-Serumspiegel erniedrigten sich signifikant von 7,1 g/l auf 5,6 g/l (-21,6%) bzw. von 0,75 g/l auf 0,50 g/l (-33,3%). Das mediane IgM lag in der Erstuntersuchung bei 23,8 g/l und ist bis zum Restaging signifikant auf 8,6 g/l gesunken. Ein initialer IgM-Flare trat bei 9 Patienten (9,2%) auf. Nicht-hämatologische, nicht infektiöse AEs wurden 217 Mal registriert. Betroffen waren 67% Patienten. SAEs traten bei 39% auf. Von leicht bis mittelgradigen Infektionen (Grad1+2) mindestens einmal betroffen waren 42 Patienten (38,2%), als SAE gemeldet wurden weitere 15 (13,6%). Zu einer SAE-Meldung mit Todesfolge kam es während der Induktion bei 5 Patienten. Diese starben überwiegend an infektiösen Komplikationen. Ergebnisse ab Randomisation: Die medianen IgG-Spiegel sanken in beiden Patientengruppen dezent, jedoch im Zeitverlauf nicht signifikant unterschiedlich ab (-9,4% Erhaltungsarm; -8,1% Nachbeobachtungsarm). Umgekehrt erhöhten sich die IgA-Werte moderat, jedoch nicht signifikant unterschiedlich zwischen den beiden Patientengruppen (+4,2% Erhaltungsarm; +8,3% Nachbeobachtungsarm). Die medianen IgM-Startwerte betrugen 5,3 g/l im Erhaltungsarm, 3,3 g/l im Nachbeobachtungsarm. Im Vergleich zum jeweiligen Ausgangswert beider Patientengruppen errechnete sich 2 Jahre nach Randomisation eine statistisch signifikante Reduktion des IgM-Spiegels um 72% im Erhaltungsarm versus 27% im Nachbeobachtungsarm. Nicht-hämatologische, nicht infektiöse AEs traten im Erhaltungsarm signifikant häufiger auf als im Nachbeobachtungsarm. Ebenso wurden hämatotoxische Ereignisse (Leukozytopenie Grad 1 und 2; Granulozytopenie, Anämie, jeweils Grad 3 und 4) signifikant öfter im Erhaltungsarm dokumentiert. Bezüglich Infektionen (einschließlich als SAE) ergaben sich zwischen beiden Gruppen signifikante Differenzen (Erhaltung>Nachbeobachtung). Zweitmalignome wurden bei einem (Nachbeobachtungsarm) versus vier Patienten (Erhaltungsarm) aufgezeichnet. Die Differenzen zwischen den randomisierten Gruppen waren hier ebenfalls nicht signifikant. Insgesamt lässt sich die aufgestellte Arbeitshypothese nicht bestätigen. Eine Rituximab-Erhaltungstherapie nach intialer Therapie mit B-R ist einer therapiefreien Nachbeobachtung nicht überlegen. Gegen eine Erhaltungstherapie sprechen die signifikant häufiger auftretenden unerwünschten Nebenwirkungen, insbesondere die signifikant häufigeren Hämatotoxizitäten. Für Rituximab spricht, dass die mediane Remissionsdauer im Erhaltungsarm im Vergleich zur Nachbeobachtung noch nicht erreicht war. Für eine abschließende Bewertung der Behandlungskonzepte wäre es daher sinnvoll, ein (größeres) Patientenkollektiv über einen längeren Zeitraum hinweg vergleichend zu analysieren. Waldenström macroglobulinemia (WM), is a chronic indolent B-cell-lymphoproliferative disorder, classified according to WHO-criteria as a lymphoplasmocytic lymphoma (LPL). Though numerous therapeutic approaches for treating WM are currently applied, no evidence based standard therapy has been established. Rather, treatment strategies are taylored to the individual, depending on general health status and clinical picture. Newly published reports indicate that administering the combination therapy bendamustin-rituximab (B-R) results in an impressive response rate. The present study was designed to evaluate whether maintenance therapy with rituximab (R) after initial treatment with B-R can positively influence the long-term course of WM/LPL patients. The study included 110 previously untreated patients, who after initial treatment with B-R (6 cycles B-R+2 cycles R as induction therapy) received either rituximab maintenance therapy (maintenance arm, n = 44) or no rituximab (control arm, n = 39) over a period of 2 years. Before, during (restaging) and after therapy conclusion, clinical and diagnostic parameters in the study arms were compared. Results after induction phase: At the end of induction therapy 93 patients were in remission (84,5%). 83 of these (89.2%) were then randomly assigned to the two study arms. Median Hb significantly increased initially from 10.1 to 12.0 g/dl at restaging (+18.8%). IgG and IgA in serum significantly decreased from 7.1 to 5.6 g/l (-21.6%) and from 0.75 to 0.50 g/l (-33,3%), respectively. Median IgM decreased from 23.8 initially to 8.6 g/l at restaging, respectively. An initial IgM flare was observed in 9 patients (9.2%). Non-hematologic, non-infectious adverse effects were registered 217 times, affecting 67% of the patients. Serious adverse events occurred in 39%. 42 patients contracted infections (as CTC grades 1 or 2) at least once (38.2%), 15 more as serious (13,6%). Five patients suffered death under serious adverse events, mainly infectious complications. Results after randomisation: Median IgG decreased slightly in both patient groups (-9.4% in the maintenance arm, -8.1% in the control arm). IgA values increased slightly in both patient groups (+4.2% in the maintenance arm, +8.3% in the control arm). The initial median IgM values were 5.3 g/l in the maintenance arm and 3.3 g/l in the control arm. Compared to initial values, IgM at conclusive staging was significantly reduced, 72% in the maintenance arm and 27% in the control arm. Non-hematologic, non-infectious adverse effects were significantly more frequent in the maintenance arm than in the control arm. Likewise, hematologic conditions (leukocytopenia grades 1 or 2, granulocytopenia or anemia grades 3 und 4) were significantly more frequent in the maintenance arm. Significant difference in infection frequency (as SAE included) between maintenance and control groups was apparent (maintenance group > control group). Secondary malignancy was observed in one patient in the control group and in four patients in the maintenance group. This difference was not statistically significant. The working hypothesis that rituximab maintenance therapy, after initial therapy with B-R, might be of benefit compared to therapy free follow-up could not be confirmed. Significantly more undesirable side effects occurred during the maintenance therapy. However, the median remission duration in the maintenance arm had not yet been reached, in contrast to the control arm, making it meaningful, before final assessment, to evaluate a larger patient collective over a longer period of time.