Einfluss von chronischem und akutem Stress auf appetitive Konditionierung

Abstract

Appetitive Konditionierung gilt als wichtiges Modell für die Entstehung und Behandlung psychischer Störungen wie Suchterkrankungen. Akuter Stress und chronischer Stress, die als zentrale Risikofaktoren für die Entwicklung psychischer Störungen gelten, beeinflusst emotionale Lernvorgänge. Der Einfluss auf appetitive Konditionierung und seine neuronalen Korrelate ist jedoch beim Menschen bislang kaum untersucht. Die neuronalen Korrelate des Modells für die Behandlung, das appetitive Extinktionslernen, sind beim Menschen zuvor gar nicht untersucht worden. In der vorliegenden Dissertation wurden der Einfluss von akutem Stress auf appetitive Konditionierung, die Interaktion von chronischem und akutem Stress bei der Modulation appetitiver Konditionierung, sowie die neuronalen Korrelate appetitiven Extinktionslernens beim Menschen untersucht.Dafür nahmen 56 gesunde männliche Probanden an einem zweitägigen Konditionierungsparadigma teil. Zuvor nahm eine Hälfte der Probanden (n=27) am Trier Social Stress Test (TSST) zur Induktion von akutem Stress teil, während die andere Hälfte (n=29) als Kontrollgruppe am Placebo-TSST teilnahm, der ähnliche Aufgaben beinhaltet wie der TSST ohne akuten Stress zu induzieren. Danach fand die Akquisition appetitiver Konditionierung im MRT statt. Die Probanden lernten, dass eine schnelle Reaktion auf einen Zielreiz nach der Darbietung eines neutralen Reizes (CS+) zu einem Geldgewinn (UCS) führte. Unabhängig von der Reaktionszeit konnte nach der Darbietung eines zweiten neutralen Reizes (CS-) hingegen nie Geld gewonnen werden. Dabei wurde fMRT, Hautleitfähigkeit (EDA) und die Reaktionszeiten aufgezeichnet, sowie die zunächst neutralen Stimuli CS+ und CS- vor und nach der Akquisition hinsichtlich Valenz, Arousal und UCS-Erwartung bewertet. Abschließend wurde eine Haarprobe entnommen anhand der die kumulative Cortisolausschüttung (HCC) der letzten 2 Monate als möglicher Marker für chronischen Stress bestimmt wurde. Nach 24 h nahmen die Probanden an einer Extinktion statt. Hier wurden nach gleichem Prozedere die Reize erneut präsentiert aber unabhängig von der Reaktionsgeschwindigkeit konnte weder nach dem CS+ noch nach dem CS- Geld gewonnen werden. Nach der Extinktion wurden die Stimuli erneut auf den gleichen Skalen wie zuvor bewertet.In Bezug auf die erste Fragestellung nach dem Einfluss von akutem Stress auf die Akquisition appetitiver Konditionierung, zeigte sich eine Übergeneralisierung der Konditionierung vom CS+ auf den CS-. Während Probanden der Kontrollgruppe über die Zeit hinweg langsamer auf Zielreize nach einem CS- reagierten, erhielten die Probanden der Stressgruppe vergleichbare Reaktionen auf den CS- über die Zeit aufrecht. Gleichzeitig zeigte die Stressgruppe reduzierte differenzielle BOLD-Antworten im Kontrast CS+ - CS-, in der Amygdala, im orbitofrontalen Kortex (OFC) und ventralen anterioren zingulären Kortex (vACC), sowie gegen Ende des Experiments auch im Hippocampus und Nucleus Caudatus. Gleichzeitig zeigte eine Konnektivitätsanalyse in der Stressgruppe vergleichsweise höhere Kopplung zwischen dem Hippocampus und dem OFC, der Amygdala, dem vACC und dem dorsalen ACC. Das Netzwerk aus OFC, vACC und Hippocampus wurde dabei in früheren Studien in Zusammenhang gebracht mit der Aufrechterhaltung der Spezifität der Konditionierung des CS+. In Bezug auf die zweite Fragestellung nach der Interaktion von akutem Stress und HCC, zeigt sich ein modulierender Effekt von akutem Stress auf den Zusammenhang zwischen HCC und differenzieller Konditionierung. In der Stressgruppe fand sich ein signifikant positiverer Zusammenhang zwischen HCC und differenziellen konditionierten Reaktionen in der EDA. Dies ging Hand in Hand mit signifikant positiveren Korrelationen zwischen HCC und dem BOLD-Kontrast im fMRT in vACC und Nucleus Caudatus in der frühen Phase der Akquisition, sowie dACC und OFC in der späten Phase der Akquisition. Die Ergebnisse deuten auf stärkere konditionierte Reaktionen hin, wenn Passung zwischen dem akuten Stressstatus und kumulativer Cortisolsekretion besteht.In Bezug auf die dritte Fragestellung nach neuronalen Korrelaten appetitiver Extinktion wurden diese erstmals im Menschen untersucht. Hier wurde die Kontrollgruppe untersucht und zunächst erfolgreiche Extinktion appetitiver Konditionierung in der EDA gezeigt. Auf neuronaler Ebene wurden in der frühen Phase der Extinktion eine differentielle BOLD-Antwort (CS+ - CS-) im Nucleus Caudatus, dem dACC und dem vACC gefunden. Korrelationsanalysen mit den CS+ Ratings zeigten einen Zusammenhang der Höhe der dACC Aktivierung mit stabilem Belohnungsabruf und reduzierter Extinktion, während die Höhe der vACC Aktivierung mit erfolgreichem Extinktionslernen assoziiert war. In der späten Phase der Extinktion wurde bilaterale Aktivierung der Amygdala und des Nucleus Accumbens (NAcc) gezeigt, wobei insbesondere Aktivierung im NAcc mit erfolgreicher Extinktion subjektiver Ratings assoziiert war. Appetitive conditioning is an important model for the development and treatment of psychiatric disorders like addiction. Acute and chronic stress influence affective learning and are regarded as important risk factors for the development of psychiatric disorders. Their effect on appetitive conditioning and their neural correlates, however, have received little attention until now. The neural correlates of the treatment-model, appetitive extinction learning, had not been investigated in humans at all. In the presented dissertation the effect of acute stress on appetitive conditioning, the interaction of chronic and acute stress in modulating appetitive conditioning, as well as the neural correlates of appetitive extinction have been investigated.For this purpose, 56 healthy male subjects took part in a 2-day conditioning paradigm. Prior to acquisition of conditioning, one half (n=27) was subjected to the Trier Social Stress Test (TSST) in order to induce acute stress, while the other half (n=29) served as a control group and was subjected to the Placebo-TSST, which comprised tasks similar to the TSST but without its stress inducing components. Subsequently, acquisition of appetitive conditioning took place in the MRI. Subjects learned that a fast enough reaction to a target following a neutral stimulus (CS+) led to monetary gain (UCS). Regardless of speed, reaction to a target following another neutral stimulus (CS-) never led to monetary gain. During acquisition of conditioning fMRI, skin conductance reactions (SCR), and reaction times were recorded. Prior to and after the acquisition phase subjective ratings auf stimulus valence and arousal, as well as UCS-expectancy were collected. Finally, a hair sample was collected to analyze the cumulative hair cortisol concentration (HCC) from the 2 months prior to the experiment, which is a possible biomarker for chronic stress. 24h later subjects took part in the extinction of appetitive conditioning. The experimental procedure was largely similar to the acquisition phase. However, regardless of speed monetary gains were now impossible after both CS+ and CS-. Following extinction, both stimuli were again rated on the same scales.Regarding the first research aim, the effect of acute stress on the acquisition of appetitive conditioning, I found overgeneralization of conditioning from the CS+ to the CS-. While the control group slowed in responding to targets following a CS- over time, reaction times in the stress group remained stable. On a neural level, the stress group showed reduced differential BOLD-responses in the contrast CS+ - CS- in the amygdala, orbitofrontal cortex (OFC) and the ventral anterior cingulate cortex (vACC), as well as in the hippocampus and the nucleus caudatus during the late phase of acquisition. In addition, a connectivity analysis revealed increased hippocampal connectivity in the stress group with OFC, amygdala, vACC, and dACC. Previous studies associated the network of OFC, vACC and hippocampus with maintaining specificity of conditioning to the CS+.Regarding the second research aim, the interaction of acute stress and HCC in modulating acquisition of appetitive conditioning, we found a modulating effect of acute stress on the association of HCC with differential conditioned reactions. The stress group showed an association of HCC with conditioned SCR that was significantly more positive than in the control group. These findings dovetailed with results on the neural level, showing significantly higher positive correlations of HCC with BOLD-responses (CS+ - CS-) in vACC and nucleus caudatus in the early phase, and in dACC and OFC in the late phase. These results hint at increased conditioning responding, if there is a match between acute stress status and cumulative cortisol secretion.Regarding the third research aim, the neural correlates of appetitive extinction were investigated in humans for the first time. I analyzed the control group and, firstly, showed successful extinction of appetitive conditioning in SCR. On a neural level, the early phase of extinction revealed differential BOLD-responses (CS+ - CS-) in nucleus caudatus, dACC, and vACC. Correlational analyses with differences in CS+ ratings from post-acquisition to post-extinction showed a positive association of dACC activation with stable reward recall and reduced extinction. Activation of vACC, however, was associated with increased extinction. In the late phase, central findings of animal research were replicated, showing increased differential BOLD-responses in bilateral amygdala and nucleus accumbens (NAcc). Activation of NAcc was also associated with successful extinction learning as indicated by subjective ratings.