Untersuchung zur Langzeitwirkung des Natrium-Protonen-Austausch-Hemmers Cariporide in der chronischen Herzinsuffizienz und bei myokardialer Ischämie und Reperfusion im Kaninchen

Abstract

Der Myokardinfarkt ist eine der Haupttodesursachen in den westlichen Industrieländern unserer Zeit. Aufgrund der stets älter werdenden Bevölkerung und verbesserten Therapiemöglichkeiten des Myokardinfarktes steigt jedoch konsekutiv die Rate der Herzinsuffizienzinzidenz. Die Herzinsuffizienz zählt neben nicht beherrschbaren Rhythmusstörungen zu den Haupttodesursachen nach Myokardinfarkt. Trotz verbesserter Möglichkeiten der Diagnose und Therapie stellt auch sie somit eines der bedeutendsten Gesundheitsprobleme in den Industrienationen dar. In dieser Arbeit sollten in zwei verschiedenen Modellen die Effekte eines NHE1-Inhibitors auf Morphologie und Funktion des Herzens untersucht werden. Fokus der ersten Studie waren die Effekte des NHE1-Inhibitors als einmalige Bolus-Gabe vor Ischämie/Reperfusion, verglichen mit einer zusätzlichen Verfütterung der Substanz während einer besonders langen Reperfusionsphase. Die zweite Studie sollte die Wirkungen des NHE1-Hemmers im direkten Vergleich zu einem Standardtherapeutikum, dem ACE-Hemmer, und in Kombination mit diesem in der Entwicklung der Herzinsuffizienz nach permanenter Koronarligatur untersuchen. Hierzu wurden im Verlauf beider Studien echokardiografische Untersuchungen sowie am Ende mittels Herzkatheter in vivo hämodynamische Untersuchungen durchgeführt. Es wurden dabei Parameter der Morphologie, sowie der systolischen und diastolischen Funktion zur Beurteilung herangezogen. In der ersten Studie konnte eine teilweise deutliche Verminderung der Dilatation, eine Verbesserung der kardialen Funktion und eine Reduktion der Infarktgrößen festgestellt werden, wobei die alleinige Bolus-Gabe des NHE1-Inhibitors die Auswirkungen der I/R fast vollständig aufhob. Die zusätzliche Verfütterung von Cariporide erbrachte keinen zusätzlichen Effekt. Die Herzinsuffizienz-Studie zeigte durch die alleinige Gabe des NHE1-Hemmers eine Verbesserung sowohl der systolischen und diastolischen Funktion, als auch ein Verlangsamen der progressiven Umfangsvergrößerung des linken Ventrikels. Ähnlich positiv beeinflusste auch der bereits zur Standard-Therapie zählende ACE-Hemmer die Parameter der kardialen Morphologie und Funktion. Die Kombination aus beiden erzielte teilweise sogar noch bessere Werte. Die Ergebnisse dieser Arbeit sprechen für eine positive Beeinflussung funktioneller und morphologischer Parameter in reperfundiertem Infarkt-Gewebe bereits durch eine singuläre Bolusgabe der Substanz vor Ischämie. Ebenso zeigen die Ergebnisse der Herzinsuffizienz-Studie eine positive Einflussnahme auf Herzmorphologie und -funktion des NHE1-Inhibitors sowohl alleine als auch in Kombination mit einem bereits standardisierten Therapeutikum der Krankheit. Diese tierexperimentellen Befunde decken sich weitgehend mit den Ergebnissen, die in anderen präklinischen und auch klinischen Studien bisher beobachtet wurden. Myocardial infarction is one of the leading causes of death in western nations. Advances in medical treatment and management of myocardial infarction, improved survival rates and an aging population contribute to the tremendous increase in heart failure. Besides cardiac disrhythmia, congestive heart failure ranks as the number one cause of death following myocardial infarction. Despite of improved possibilities of diagnosis and therapy, heart failure as well represents a serious public health problem in western nations. The focus of this thesis was to investigate the effects of a NHE1-inhibitor on left ventricular morphology and function in two different rabbit models. Aim of the first study was to assess the effects of the NHE1-inhibitor when given as a singular bolus-shot prior to ischemia/reperfusion compared with an additional administration of the inhibitor via chow during long-term reperfusion. The focus of the second study was to investigate the effects of the NHE1-inhibitor in comparison to an ACE-inhibitor, which is a standard therapy in congestive heart failure, and secondly to draw comparisons between these two inhibitors and the combination of them in the development of congestive heart failure. During the course of the two studies I carried out the investigations by echocardiography and at the end I measured hemodynamics by catheterization. Throughout this I assessed morphological, systolic and diastolic functional parameters. The first study showed a marked limitation of the ventricular enlargement, a mostly significant improvement of the cardiac function and a significant reduction of infarct size, while the single bolus treatment with the NHE1-inhibitor almost completely neutralized the consequences of ischemia/reperfusion. The additional administration of cariporide via chow produced no further effects. The results of the second study demonstrated that the singular treatment with the NHE1-inhibitor attenuated left ventricular dilation and improved cardiac function. The ACE-inhibitor, standard therapy of CHF, had similar effects on parameters of cardiac morphology and function. In addition, the combination of the two showed even better results. The findings of this work point to a beneficial effect of the NHE1-inhibitor on cardiac functional and morphological parameters in the ischemic and reperfused cardiac tissue even when given as a single bolus. Furthermore, the results of the CHF-study as well show a positive influence of the NHE1-inhibitor on morphological and functional alterations when given solely or in combination with an ACE-inhibitor. These experimental results in rabbits correlate to a great extent with results observed in other pre-clinical or clinical studies.