Diagnostische Bedeutung von Lipocalin-2 für die Leberbeteiligung bei zystischer Fibrose im pädiatrischen Alter

Abstract

Die zystische Fibrose (CF) ist die häufigste autosomal-rezessive Stoffwechselerkrankung in Deutschland mit einer aktuellen Inzidenz von 1:3300-4800 und einem jährlichen Zuwachs von ca. 300 Neugeborenen.Die Leberbeteiligung besitzt die dritthöchste Mortalitätsrate bei zystischer Fibrose (CFLD) und je nach Studie eine kumulative Inzidenz von 2-68%. Über ein Drittel der Patienten entwickeln bereits in ihrer ersten Lebensdekade eine Leberbeteiligung in Form einer fortgeschrittenen Fibrose. Aufgrund der genannten Umstände ist eine frühzeitige Diagnose der CFLD entscheidend für die Verbesserung der Prognose und damit Lebensqualität sowie die Verlängerung der Lebenszeit. Da die Prävention einer Leberbeteiligung in erster Linie auf die pädiatrischen Patienten abzielt, sollte diese Diagnostik insbesondere durch ein schnelles, nicht-invasives und präzises Screening auch außerhalb von Spezialeinrichtungen in der täglichen Praxis ermöglicht werden. Die aktuellen Screeningmethoden weisen erhebliche Limitationen auf und ermöglichen nur eingeschränkte Vorhersagen einer zukünftig eintretenden Leberbeteiligung. Die Limitationen betreffen in erster Linie die geringe Sensitivität sowie Spezifität der klinischen Untersuchung, der Serummarker (Leberenzyme, Fibrose-Tests und -scores), des Ultraschalls und auch des zeit- und kostenintensiven MRTs, der Exposition durch Strahlung beim CT und eine Invasivität sowie Stichprobenfehler bei dem bisherigen Goldstandard Leberbiopsie.In der vorliegenden Dissertation wurde Lipocalin-2, ein Apoptose-induzierendes Trägerprotein, welches bereits als Biomarker einiger Nierenerkrankungen etabliert ist und bei anderen chronischen Leberschädigungen in erhöhter Konzentration vorliegt, auf die Erkennung einer Leberbeteiligung bei zystischer Fibrose unter besonderer Berücksichtigung pädiatrischer Patienten analysiert.Zum Vergleich mit Lipocalin-2-Werten im Serum wurden die diagnostischen Werte der transienten Elastographie, einer sonografischen Gewebesteifigkeitsmessung, sowie die Serum Fibrosescores AST, ALT, der APRI-Score und FIB-4 herangezogen. Die Ergebnisse dieser Dissertation zeigen: Die Messergebnisse der TE entsprechen der aktuellen Literatur. Eine erhöhte Lebersteifigkeit von >6,3 kPa diagnostiziert eine CFLD. Werte unterhalb des Cut- offs sind einer CFnoLD zuzuordnen. Lipocalin-2 weist signifikante Unterschiede zwischen den Patienten mit und ohne Leberbeteiligung bei CF auf. Es konnten keine signifikanten Unterschiede zwischen pädiatrischen und erwachsenen Patienten detektiert werden. Eine Korrelation der TE-Werte mit Lipocalin-2 als diagnostischer Hinweis für eine Leberbeteiligung wurde nachgewiesen.Multicenter-Studien zur endgültigen Etablierung dieser Diagnostika bei CF sind notwendig.Aus den Ergebnissen lässt sich die Schlussfolgerung ziehen, dass Lipocalin-2 eine zunehmend bedeutende Rolle in der Leberdiagnostik bei pädiatrischen CF-Patienten spielt und die Lipocalin-2-Messung als unterstützende Maßnahme zur Routinediagnostik hinzugezogen werden sollte.Es bleibt zu klären, ob Lipocalin-2 ein Parameter der Akut-Phase-Reaktion ist und folglich nur bei akuten Schüben der CFLD erhöht vorliegt.Weiterhin ist ein klar definierter Schwellenwert für die Lipocalin-2-Messung erforderlich. Auch fehlen genaue Kenntnisse über das Anstiegsverhalten von Lipocalin- 2 bei einem akuten Leberschaden aber auch bei den einzelnen Fibrosestadien.Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit sprechen dafür, dass Lipocalin-2 sensibler bei einem Leberzellschaden reagiert als etablierte Leberparameter/Fibrose-Scores und die transiente hepatische Elastographie (TE). Cystic fibrosis (CF) is the most common multisystem autosomal recessive metabolic disorder in Germany with a current incidence of 1:3300-4800 and an annual growth of approximal 300 newborns.Cystic fibrosis with liver disease (CFLD) has the third-highest mortality rate in CF. Depending on the study, it has a cumulative incidence of 2-68%. More than a third of the patients develop CFLD in form of an advanced fibrosis in their first decade of life.Due to the above-mentioned circumstances, early diagnosis of the CFLD is decisive for improving the prognosis and thus the quality of life as well as extending the lifespan. Since the prevention of liver disease is primarily aimed in pediatric patients, this diagnosis should in particular enable rapid, non-invasive and precise screening even beyond of special facilities in daily practice. The current screening methods have considerable limitations and only allow limited predictions of future liver involvement. Primarily, the limitations concern the low sensitivity and specificity of the clinical examination, the serum markers (liver enzymes, fibrosis tests and scores), ultrasound and also the time- and cost-intensive MRI, the exposure to radiation during CT and invasiveness and sampling errors in the previous gold standard liver biopsy.Lipocalin-2, an apoptosis-inducing carrier protein, is already established as a biomarker of some kidney diseases and is also present in increased concentration in the case of liver damage.Focus of this presented dissertation is on the analysis of lipocalin-2 for the detection of liver involvement in cystic fibrosis, particularly in pediatric patients.For comparison the lipocalin-2 values in the serum, the diagnostic values of transient elastography, a sonographic tissue stiffness measurement, and the serum fibrosis markers AST, ALT, the APRI score and FIB-4 were used. The results of the dissertation demonstrate: The measurement results of the TE correspond to the current literature. An increased liver stiffness of >6.3 kPa diagnoses CFLD.Values below the cut-off are assigned to CFnoLD. Lipocalin-2 shows significant differences between patients with and without liver involvement in CF.Conversely, there are no significant differences between pediatric and adult patients. A correlation of TE with lipocalin-2 as diagnostic evidence for liver involvement has been demonstrated.Multicenter studies are essential for the final establishment of these diagnostics in CF.From the results listed, the conclusion can be drawn that lipocalin-2 plays an increasingly important role in the diagnosis of liver disease in pediatric CF patients. Additionally, the lipocalin-2 measurement should be used as a supportive measure for routine diagnosis. It remains to be clarified whether lipocalin-2 is a parameter of the acute phase reaction and is therefore only present in an increased manner in acute episodes.Furthermore, there is a lack of precise knowledge of the rise behavior of lipocalin-2 in acute liver damage as well as in the individual stages of fibrosis.The results of the present work suggest that lipocalin-2 reacts even more sensitively to liver cell damage than established liver parameters/fibrosis scores and the TE.