Genomischer Zugewinn der PIK3CA und gesteigerte p110alpha-Proteinexpression in Dysplasien und invasiven Plattenepithelkarzinomen des oberen Aerodigestivtraktes

Abstract

Die Entwicklung von Plattenepithelkarzinomen des oberen Aerodigestivtraktes ist durch zunehmende genetische Veränderungen charakterisiert. Häufig konnte hier ein genomischer Zugewinn des chromosomalen Segmentes 3q26.3 nachgewiesen werden, welcher unter anderem das PIK3CA-Gen beherbergt. PIK3CA kodiert die katalytische Untereinheit p110alpha der Phosphatidylinositol 3-Kinase. In vielen vorausgehenden Studien konnte ein onkogenes Potential sowohl von PIK3CA als auch seines Genproduktes p110alpha aufgezeigt werden. Die Rolle von PIK3CA in der Tumorgenese von Plattenepithelkarzinomen des oberen Aerodigestivtraktes ist bisher jedoch unklar. In der vorliegenden Arbeit wurde deshalb der genetische Status des PIK3CA-Gens in invasiven Karzinomen und Dysplasien der Kopf-Hals-Region durch Fluoreszenz in situ Hybridisierung (FISH) bestimmt und mit dem immunhistologischen p110alpha-Expressionsmuster verglichen. Es zeigte sich ein signifikanter Zugewinn der Region 3q26 in einem der sechs untersuchten Fälle leicht- bis mittelgradiger Dysplasien (17%), in sieben von neun Fällen schwerer Dysplasien/CIS (78%), sowie in allen elf analysierten invasiven Karzinomen (100%). Amplifikation von 3q26 wiesen sechs von elf invasiven Karzinomen (55%) und ein Fall der schweren Dysplasien (14%). Immunhistologisch zeigten keine oder nur gering positive Farbreaktion für p110a alle untersuchten Fälle leicht- bis mittelgradiger Dysplasien (100%), sechs von acht schweren Dysplasien/CIS (75%) und eines von zehn invasiven Karzinomen (10%). Zwei schwere Dysplasien/CIS (25%) und neun der zehn untersuchten invasiven Karzinome (90%) zeigten mäßige bzw. ausgeprägte p110a-Expression. Alle Fälle (100%) mit einem 3q26-Zugewinn in mehr als 50% der ausgezählten Zellen und/oder Amplifikation in mehr als 10% der Zellen wiesen ebenfalls eine erhöhte p110alpha-Proteinexpression auf. Nur zwei Fälle (18%) (eine schwere Dysplasie und ein invasives Karzinom) mit Überexpression von p110alpha zeigten keinen oder nur geringen 3q26-Zugewinn.Dieses Ergebnisse belegen, dass Zugewinn von PIK3CA ein häufiges Ereignis in Plattenepithelkarzinomen des oberen Aerodigestivtraktes ist, und dass die Kopienanzahl von PIK3CA von den leicht- bis mittelgradigen Dysplasien über schwere Dysplasien/CIS bis hin zum invasiven Karzinom zunimmt. Des weiteren scheint ein hochgradiger Zugewinn von PIK3CA zu einer erhöhten Proteinexpression von p110alpha zu führen, wenn auch offensichtlich weitere epigenetische Mechanismen existieren mögen, die unabhängig vom PIK3CA-Status Einfluss auf die Proteinexpression nehmen. Insgesamt lassen die Ergebnisse darauf schließen, dass p110alpha-Überexpression infolge von PIK3CA-Zugewinn ursächlich an der Progression von Dysplasien zu invasiven Karzinomen des oberen Aerodigestivtraktes beteiligt ist.