Einfluss von Ibandronat auf die Knochenmineraldichte und Osteointegration bei Hydroxylapatit beschichteten Implantaten im Femur osteoporotischer Ratten

Abstract

Ziel dieser Arbeit war es, den Einfluss des Bisphosphonates Ibandronat in der Dosis von 1mikrog/kg und 25mikrog/kg auf die Knochenmineraldichte und Osteointegration bei HA beschichteten Implantaten im Femur osteoporotischer Ratten zu untersuchen. Dazu wurden 85 weibliche, 6 Monate alte Sprague-Dawley Ratten in 4 Gruppen unterteilt. In drei Gruppen waren die Tiere ovarektomiert und in der vierten Gruppe waren die Tiere sham-operiert. Allen Ratten wurde in den linken Femur ein HA beschichtetes Implantat eingebracht und zwei Tage nach diesem chirurgischen Eingriff die Therapie eingeleitet. Alle Tiere erhielten über einen Zeitraum von 21 Tagen täglich eine subcutane Injektion: Die Tiere aus der sham-operierten Gruppe, sowie eine Gruppe mit ovarektomierten Tieren erhielten NaCl, und die beiden anderen ovarektomierten Gruppen erhielten jeweils eine Dosis von 1mikrog/kg bzw. 25mikrog/kg Ibandronat. Nach Ablauf der Therapie wurden alle Tiere getötet. Die densitometrische Auswertung erfolgte mittels DXA-Messung und die histologische Beurteilung wurde mit Hilfe des Computer Softwareprogramms Quips vorgenommen. Die vor Beginn der Therapie durchgeführte DXA-Messung zeigte eine signifikante Abnahme der Knochenmineraldichte bei allen ovarektomierten Tieren im Vergleich zu den sham-operierten Tieren. Zwischen den drei ovarektomierten Gruppen gab es keinen signifikanten Unterschied bezüglich der Knochenmineraldichte.Die nach Ablauf der Therapie durchgeführte DXA-Messung ließ in allen Gruppen eine signifikante Zunahme der Knochenmineraldichte an den Lendenwirbelkörpern 5 und 6 erkennen. Ratten, die mit Ibandronat behandelt wurden, hatten eine signifikant höhere Knochenmineraldichte an beiden Lendenwirbelkörpern als die Ratten der ovarektomierten Kontrollgruppe. Die ovarektomierten Tiere, denen 25mikrog/kg Ibandronat appliziert wurde, zeigten im Vergleich mit der sham-operierten Gruppe eine signifikante Zunahme der Knochenmineraldichte an Lendenwirbelkörper 6, jedoch nicht an Lendenwirbelkörper 5. Die Therapie mit 1mikrog/kg Ibandronat bewirkte eine Erhöhung der Knochenmineraldichte auf das Niveau der sham-operierten Tiere. Die Unterschiede zwischen den beiden Ibandronat Gruppen, im Hinblick auf die Veränderungen der Knochenmineraldichte, waren hingegen statistisch nicht signifikant. Die histologische Auswertung ergab eine osteointegrierte Oberfläche von 54,5±25,5% in der sham-operierten Gruppe, gegenüber 23,7±18,6% in der ovarektomierten Kontrollgruppe. Bei den Tieren, die mit 1mikrog/kg Ibandronat therapiert wurden, lag die osteointegrierte Oberfläche bei 50,6±24,4% und bei den Tieren, die mit 25mikrog/kg Ibandronat therapiert wurden, lag die osteointegrierte Oberfläche bei 67,6±26,8%. Somit war die osteointegrierte Oberfläche der ovarektomierten Tiere, die 1mikrog/kg und 25mikrog/kg Ibandronat erhielten, 113,5% und 185,5% höher als die der ovarektomierten Kontrollgruppe. Die osteointegrierte Oberfläche der ovarektomierten Kontrollgruppe war wiederum um 56,5% geringer als die der sham-operierten Gruppe. Die Unterschiede im Hinblick auf die osteointegrierte Oberfläche, zwischen den mit Ibandronat behandelten Gruppen, und diesen im Vergleich zu der sham-operierten Gruppe, waren hingegen statistisch nicht signifikant. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass bereits eine geringe Dosis von 1mikrog/kg Ibandronat die Knochenmineraldichte und Osteointegration in osteoporotischem Knochen entscheidend verbessern kann. Es ist daher anzunehmen, dass eine Therapie mit Ibandronat osteoporosebedingten Frakturen vorbeugt und die ossäre Endoprothesenintegration fördert. Klinische Studien an Menschen, die an Osteoporose erkrankt sind und eines künstlichen Hüftgelenks bedürfen, werden zeigen, ob sich diese Schlussfolgerungen bestätigen. The purpose of the present study was to investigate the influence of the bisphosphonate ibandronate in the doses of 1mikrog/kg/d and 25mikrog/kg/d on vertebral bone mineral density and osseointegration of HA coated implants in the femur of osteoporotic rats. For that purpose 85 female 6 months old Sprague-Dawley rats were divided in 4 groups. In three groups the animals were ovariectomized and in the fourth group the animals were sham-operated. All rats received a HA coated implant in the left femur and two days after this surgery the therapy was induced. All animals received for a period of 21 days daily a subcutaneous injection: The animals of the sham-operated group as one group with ovariectomized animals received NaCl and the other both ovariectomized groups respectively received a dose of 1mikrog/kg/d or 25mikrog/kg/d ibandronate. At the end of the therapy all animals were killed. For densitometric evaluation DXA-measurement were done and the histomorphometric assessment was performed using the software program Quips. The DXA-measurement performed before the beginning of the therapy indicated a significant decrease of bone mineral density in all ovariectomized animals compared to the sham-operated animals. There was no significant difference among the three ovariectomized groups in with regard to bone mineral density.The DXA-measurement performed at the end of the therapy let recognize in all groups a significant increase of bone mineral density at the lumbar vertebrae 5 and 6. Rats which were treated with ibandronate had a significant higher bone mineral density at both lumbar vertebrae than the rats in the ovariectomized control group. The ovariectomized animals treated with 25mikrog/kg ibandronate showed a significant increase of bone mineral density in the lumbar vertebrae 6 compared with the sham-operated group. The therapy with 1mikrog/kg ibandronate caused an increase of bone mineral density to the level of the sham-operated animals. However the differences between the two ibandronate groups with regard to the changes in bone mineral density were not statistically significant. The histological evaluation yielded a osseointegrated surface of 54,5±25,5% in the sham-operated group opposite 23,7±18,6% in the ovariectomized control group. In the animals which were treated with 1µg/kg ibandronate the osseointegrated surface layed at 50,6±24,4% and in the animals which were treated with 25mikrog/kg ibandronate the osseointegrated surface layed at 67,6±26,8%. Consequently the osseointegrated surface in the ovariectomized animals which received 1mikrog/kg and 25mikrog/kg ibandronate was 113,5% and 185,5% higher than that in the ovariectomized control group. In turn the osseointegrated surface in the ovariectomized control group was 56,5% lower than that in the sham-operated group. However, the differences in osseointegrated surface between the groups treated with ibandronate and the sham-operated control group were not significant. The results of the present study show that a low dose of 1mikrog/kg ibandronate can improve the bone mineral density and osseointegration of metal implants in osteoporotic bone. This suggests that an ibandronate therapy not only prevents osteoporotic-related fractures but promotes the osseous integration of an endoprosthesis. Further clinical investigations are necessary to clarify these effects in humans bearing an osteoporosis and nedd a total joint replacement for severe joint arthritis.