Akute pulmonale Exazerbation bei cystischer Fibrose : Veränderung neutrophiler Inflammationsmarker unter Antibiotikatherapie

Abstract

GRUNDLAGEN: Die pulmonale Erkrankung bei cystischer Fibrose (CF) ist durch chronische Infektion und chronische Inflammation gekennzeichnet. Grundlage der fortschreitenden Zerstörung der Lunge und der progredienten Verschlechterung der Lungenfunktion ist ein von neutrophilen Granulozyten dominierter, gewebsschädigender Entzündungsprozess. Insbesondere die chronische Infektion mit Pseudomonas aeruginosa und dessen mukoide Transformation führen zu einer hochgradig ineffektiven, perpetuierten Entzündungsreaktion. Die akute pulmonale Exazerbation bei Patienten mit CF und chronischer Pseudomonasinfektion stellt dabei eine akute Entgleisung der lokalen infektiösen und inflammatorischen Prozesse in Verbindung mit systemischen Zeichen der Entzündungsreaktion dar. Die pulmonale Exazerbation wird gewöhnlich durch eine intravenöse Pseudomonas-wirksame Antibiotikatherapie behandelt. Humanes neutrophiles Lipocalin (HNL) wurde in den letzten Jahren als Bestandteil der spezifischen Granula neutrophiler Granulozyten beschrieben. Als Teil der nicht-adaptiven Immunabwehr ist seine Aufgabe die Bindung bakterieller Siderophoren mit dem Ergebnis einer bakteriellen Eisenverarmung. HNL wird bei Aktivierung der neutrophilen Zelle in die Umgebung freigesetzt und kann in unterschiedlichen Körperflüssigkeiten gemessen werden. Es gilt dabei als hochspezifischer Marker neutrophiler Entzündungsaktivität. HNL wird insbesondere als sensitiver und spezifischer Marker für die Diagnose der akuten pulmonalen Exazerbation bei CF angesehen. ZIELSETZUNG: Bei der pulmonalen Exazerbation von CF-Patienten mit chronischer Pseudomonasinfektion sollte die Veränderung neutrophiler Inflammationsmarker in Serum und Sputum unter intravenöser Pseudomonas-wirksamer Antibiotikatherapie studiert werden. Ziel war eine Aussage zur Eignung von HNL als Aktivitätsparameter bei CF und ein Vergleich von HNL mit weiteren Inflammationsmarkern. METHODEN: Es wurden Serum- und Sputumproben bei 19 Fällen einer pulmonalen Exazerbation und 10 Patienten im stabilen Intervall einer CF-Erkrankung untersucht. Eine Exazerbation war durch klinische Zeichen und zusätzliche Befunde aus Lungenfunktion und Thorax-Röntgenbild definiert. Die Konzentration von HNL wurde in Serum und Sputum jeweils vor, während und am Ende einer i.v.-Therapie gemessen und wurde mit den Werten für Serum- und Sputum-Myeloperoxidase (MPO), C reaktivem Protein im Serum (CRP), absoluter Neutrophilenzahl im Blut sowie mit Lungenfunktionsparametern verglichen. ERGEBNISSE: Die Werte von HNL im Serum waren gut mit den Konzentrationen im Sputumüberstand korreliert (r = 0.625, p < 0.001). In den Fällen mit pulmonaler Exazerbation waren die HNL-Werte signifikant höher als bei den stabilen Patienten im Intervall (Median 203 µg/l vs. 91 µg/l im Serum, p = 0.007, und 36 mg/l vs. 11 mg/l im Sputum, p = 0.03). Die intravenöse antibiotische Behandlung führte zu einem Abfall der Serum-HNL-Werte (Median 203 µg/l vor, gegenüber 107.5 µg/l nach Therapie, p < 0.001) und zu einem vergleichbaren Rückgang der MPO im Serum (Median 810 µg/l vor, im Vergleich zu 594 µg/l nach Antibiotika, p = 0.005). Das Serum-HNL zeigte ein frühes Ansprechen in den ersten Tagen der Therapie. Dies konnte für die Serum-MPO nicht beobachtet werden. Die antibiotische Behandlung war jedoch nicht mit einer signifikanten Abnahme von HNL und MPO im Sputumüberstand verbunden (p = 0.185 für HNL und 0.717 für MPO). SCHLUSSFOLGERUNG: HNL als Bestandteil neutrophiler Granula ist ein zusätzlicher Marker für den neutrophil dominierten Entzündungsprozess bei der Lungenerkrankung der cystischen Fibrose. Die Bestimmung von HNL im Serum erleichtert laborchemisch die Diagnose einer akuten pulmonalen Exazerbation und ergänzt die Beurteilung des Therapieerfolgs bei Pseudomonas-wirksamer Antibiotikabehandlung. HNL scheint anderen Inflammationsmarkern teilweise überlegen zu sein. Serumspiegel stellen aber lediglich einen Surrogatparameter für die pulmonale Inflammation dar. Die Werte im Sputum repräsentieren die chronische bronchiale Inflammation. Das Verhalten der Sputumwerte deutet dabei auf einen auch nach antibiotischer Behandlung fortbestehenden neutrophilen Entzündungsprozess hin. Human neutrophil lipocalin (HNL), a highly specific marker for neutrophil activity, was evaluated as a diagnostic and monitoring tool of acute pulmonary exacerbation in cystic fibrosis. We assessed serum and sputum samples in 19 cases of exacerbation and 10 patients who were in a stable condition. Pulmonary exacerbation was defined by clinical symptoms and additional results of pulmonary function testing or a chest X-ray. The concentration of HNL in serum and sputum was measured before, during and at the end of intravenous antibiotic treatment, and was compared to Myeloperoxidase (MPO), C reactive protein (CRP), neutrophil cell count and pulmonary function. The levels of HNL in serum showed marked correlation to values in sputum (r = 0.625, p < 0.001). HNL was significantly higher in cases of exacerbation in comparison to stable patients (median 203 µg/l vs. 91 µg/l in serum, p = 0.007, and 36 mg/l vs. 11 mg/l in sputum, p = 0.03). Antibiotic treatment led to a highly significant decrease in serum HNL (median 203 µg/l before in comparison to 107.5 µg/l after therapy, p < 0.001) and a comparable decline of MPO in serum (median 810 µg/l before in comparison to 594 µg/l after antibiotics, p = 0.005). Serum HNL evidenced an early response during the first days of treatment. This was not observed for serum MPO. Antibiotic treatment did not result in a significant reduction of HNL and MPO in sputum (p = 0.185 for HNL and 0.717 for MPO). HNL, a unique component of the neutrophil, is a specific marker for the neutrophil-dominated inflammatory process in cystic fibrosis lung disease. Measured in serum, HNL gives notice of an acute pulmonary exacerbation, and appears therefore useful for monitoring the therapeutic response during intravenous antibiotic treatment. Serum levels however, are only a surrogate parameter for pulmonary inflammation, sputum values representing more the pulmonary compartment suggest a persistent neutrophil activation in the airways even after antibiotic therapy.