Evaluierung des Einflusses von Stressproteinen auf das frühe Überleben sowie die Funktion transplantierter Inselzellen des Schweins und Menschen im Kleintiermodell

Abstract

1.Der Bedarf an isoliertem Inselgewebe zum Erreichen einer langfristigen Insulinunabhängigkeit bei transplantierten Typ I Diabetikern wird durch das proinflammatorische Milieu der Leber als Implantationsort für isolierte Inselzellen signifikant erhöht. 2.Ziel der vorliegenden Arbeit war es, das Überleben und die Funktionrate transplantierter Schweineinselzellen durch hyperthermische Induktion von Hitzeschockproteinen zu verbessern. 3.Neben der Expression verschiedener Hitzeschockproteine wie HSP-27, -70, -90 wurde auch ein Anstieg der Expression proapoptotischer Proteine und der Caspase-3 Aktivität gemessen. 4.Die Vorbehandlung transplantierter Inselzellen mit dem Caspase-3 Inhibitor Ac-DEVD-CMK resultierte in einer erhöhten Überlebensrate in nicht-diabetischen Mäusen, senkte aber gleichzeitig die Funktionsrate des Transplantates in diabetischen Mäusen. 5.Die Daten der vorliegenden Arbeit zeigen, dass starker hyperthermischer Stress eine duale Zellantwort produziert, die in der erhöhten Expression protektiver und proapoptotischer Proteine resultiert, 6.Die mögliche Hemmung terminaler, apoptotischer Effektorproteine durch spezifische Inhibitoren bedarf einer weiteren Evaluierung. 1.The need for isolated islet cells to achieve long term insulin independence in IDDM patients after intraportal transplantation is significantly increased due to the proinflammatory situation in the microenvironment of the host organ. 2.The aim of the presented study was initially to improve survival and function of transplanted porcine islet cells by hyperthermic induction of heat shock proteins. 3.Beside the expression of the heat shock proteins HSP-27, -70, -90 an increased expression of proapoptotic proteins and caspase-3 activity was observed. 4.The pre-treatment of transplanted porcine and human islet cells with the caspase-3 inhibitor Ac-DEVD-CMK results in an increased survival rate in non-diabetic mice, while in diabetic mice the function of the islet cells is reduced. 5.The presented data show that severe hyperthermic stress results in the simultaneous expression of pro- and antiapoptotic proteins. 6.The potential inhibition of proapoptotic effector proteins by specific inhibitors needs further evaluation.