Wirkmechanismen der Stereoisomere von Mepivacain, Ropivacain und Bupivacain an Tetrodotoxin-resistenten Natriumkanälen isolierter Spinalwurzelganglienneurone der erwachsenen Ratte

Abstract

Ziel dieser Arbeit ist die Darstellung von Wirkmechanismen der Stereoisomere Mepivacain, Ropivacain und Bupivacain sowie derRazemate zweier experimenteller Abkömmlinge an Tetrodotoxin-resistenten Natriumkanälen isolierter Hinterwurzelganglienneurone dererwachsenen Ratte. Diese sogenannten Piperidinderivate sind, wie andere Lokalanästhetika auch, die wichtigste Waffe im Kampf um dieSchmerzausschaltung am peripheren Nerv. Die daraus resultierende Blockade der Erregbarkeit des Nerven ist das Resultat derBlockierung des Stromes durch Natriumkanäle. Alle Experimente dieser Arbeit wurden mit der 'Whole-cell-Patch'-Methode ausgeführt. Besonderes Augenmerk legten wir dabei auf die Lipidlöslichkeit und die Stereospezifität der verwendeten Substanzen. Die wichtigstenErgebnisse dieser Arbeit lassen sich zu 3 Leitsätzen zusammenfassen: a.Piperidin-Lokalanästhetika erzeugen einen vom jeweiligen Kanalzustand abhängigen Block. b.Die Lipidlöslichkeit des Piperidinderivats bestimmt die Potenz des tonischen und phasischen Blocks. c.Eine niedrige bis gar nicht vorhandene Stereoselektivität ist charakteristisch für die Blockade des TTX-resistenten Natriumkanals durch Piperidin-Lokalanästhetika. Die Stereoisomere von Mepivacain, Ropivacain und Bupivacain zeigen eine niedrige bis gar nicht vorhandene signifikanteStereoselektivität am TTX-resistenten Natriumkanal bei annähernd gleicher Blockierungspotenz. So lassen sich isomerspezifischeNebenwirkungen durch die Anwendung des jeweils nebenwirkungsärmeren Stereoisomers reduzieren. Das R(+)-Enantiomer vonBupivacain zeigt zum Beispiel eine im Vergleich zum S(-)-Enantiomer deutlich erhöhte Kardiotoxizität. Die Applikation desS(-)-Enantiomers von Bupivacain in der Anästhesie hätte den entscheidenden Vorteil der Nutzung eines größeren therapeutischenSpielraums. Bisher werden jedoch in vielen Kliniken nach wie vor die Razemate der obengenannten Substanzen verwendet. In der Diskussion steht ebenfalls die Beteiligung des TTX-resistenten Natriumkanals an der neuropathischen Schmerzentstehung. DieBlockade des TTX-resistenten Natriumkanals mittels einer spezifischen Substanz ist deshalb zu einem Wettlauf unter denPharmakonzernen geworden.