Einfluss von Tiaprid im Vergleich zu Lormetazepam und Plazebo auf subjektive Schlafwahrnehmung, polysomnographische Parameter und kognitive Funktionen bei älteren Menschen mit einer Schlafstörung

Abstract

Ein gesunder Schlaf ist für die volle körperliche und psychische Leistungsfähigkeit des Menschen notwendig. Auch bei älteren Menschen treten jedoch häufig Störungen des Schlafs auf. Diese können in Form von primären oder organischen Insomnien oder als Symptome bei psychischen oder körperlichen Erkrankungen vorkommen. Zur Behandlung von Schlafstörungen stehen neben der Therapie der Grunderkrankung, die bei sekundären Schlafstörungen primär erfolgen sollte, und verhaltenstherapeutischen Methoden verschiedene Medikamente zur Verfügung. Die Einsatzmöglichkeiten dieser Medikamente sind jedoch gerade bei älteren Patienten durch ihre unerwünschten Wirkungen, vor allem auf vegetative und kognitive Funktionen, eingeschränkt. Als alternatives Schlafmedikament für ältere Menschen wurde wegen der fehlenden anticholinergen Wirkung und da keine negativen Effekte auf die kognitive Leistungsfähigkeit bekannt sind, das Benzamid-Derivat Tiaprid in einer Pilotstudie untersucht. Es zeigte dabei eine mit Lormetazepam vergleichbare Wirkung auf das subjektive Schlafempfinden. Ziel der vorliegenden Studie war es daher, diese Ergebnisse polysomnographisch abzusichern und mögliche unerwünschte Wirkungen zu erfassen. Als Vergleichssubstanz diente erneut Lormetazepam, ein seit langem gegen Schlafstörungen eingesetztes Benzodiazepin. Es wurden 29 gerontopsychiatrische Patienten der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie der Universitätsklinik Gießen im Schlaflabor der Klinik in einer Doppelblindstudie untersucht. Die Patienten erhielten in randomisierter Reihenfolge Tiaprid (150 oder 300 mg), Lormetazepam (0,5 oder 1 mg) und Plazebo. Für jede Bedingung wurden zu je einer Nacht polysomnographische und subjektive Schlafdaten erhoben, sowie Befragungen bezüglich der subjektiven Befindlichkeit durchgeführt. Die kognitive Leistungsfähigkeit wurde mittels Reaktionszeitaufgaben und einer Labyrinth-Lernaufgabe untersucht. Weder in den subjektiven noch in den objektiven, polysomnographisch gemessenen Schlafparametern zeigte sich ein positiver Effekt des Tiaprid als Schlafmedikament, während sich die erwarteten Effekte des Lormetazepam mit einer Verbesserung der Schlafzeit, Schlafeffizienz, dem Anteil and Stadium zwei an der Schlafperiode und einer Verringerung der Wachzeit, Vermehrung der Bewegungszeit und Reduktion der REM-Dichte nachweisen ließen. Es fanden sich keine Auswirkungen beider Medikamente auf die allgemeine Befindlichkeit oder basale Kreislaufparameter. Die kognitive Leistungsfähigkeit war unter Lormetazepam in Bereich des Arbeitsgedächtnisses vermindert. Unerwarteterweise fand sich auch für Tiaprid eine Störung kognitiver Funktionen, die wahrscheinlich auf eine reduzierte Konsolidierung von Gedächtnisinhalten im Schlaf zurückzuführen war.Da die Ergebnisse der Schlafuntersuchungen in deutlichem Gegensatz zu den in der Pilotstudie gefundenen Tiaprid-Wirkungen standen, wurden verschiedene methodische Faktoren der vorliegenden Studie als mögliche Einflussfaktoren untersucht: weder durch geringe Störungen in der Ausbalancierung der Messreihenfolge des Cross-over-Designs, noch durch die Inhomogenität der Stichprobe konnte die fehlende Wirkung des Tiaprid erklärt werden. Eine Wirksamkeit in einer höheren Dosis von mindestens 300 mg konnte durch die Ergebnisse der Studie jedoch nicht ausgeschlossen werden. Als Erklärung für die Diskrepanz zu den Ergebnissen der Pilotstudie muss schließlich auch eine Abweichung vom strengen Cross-over-Design in der Pilotstudie in Betracht gezogen werden. Einen unerwarteten Befund erbrachte die Untersuchung der Korrelation subjektiver und objektiver Schlafparameter, die unter Tiaprid deutlich besser war, was für eine genauere Wahrnehmung des eigenen Schlafs unter diesem Medikament spricht. Ob sich hieraus eine klinische Anwendbarkeit, zum Beispiel zur Behandlung der Fehlwahrnehmung des Schlafzustandes, ableiten ließe, könnte Gegenstand weiterer Studien sein. Healthy sleep is essential for maintaining full mental and physical performance. Sleep disorders are, however, quite frequent also in the elderly population. They occur as primary insomnia, organic sleep disorders or as a symptom of psychiatric or somatic diseases. Possible therapeutic interventions include the treatment of the underlying disorder in the case of secondary insomnias, behavioural therapy and various drugs. The applicability of drugs is limited especially in the elderly population due to unwanted side effects on vegetative and cognitive functioning. Because of its lack of anticholinergic properties and because no negative side effects on cognitive functioning have been shown, tiapride, a benzamide derivative, was tested in a pilot study for sleep inducing properties. It could be shown that tiapride had positive effects on subjective sleep quality similar to lormetazepam. The aim of the present study was to add polysomnographic evidence to these findings and to detect possible side effects. Lormetazepam, a benzodiazepine that has long been used to treat insomnia, was again utilised as a comparison substance. Twenty-nine gerontopsychiatric patients of the Psychiatric Clinic of the University Hospital of Giessen were enrolled in a double-blind study in the sleep laboratory of the clinic. They were given tiapride (150 300 mg), lormetazepam (0.5 1 mg) or placebo in randomized sequence. Under each condition, polysomnographic and subjective sleep parameters were measured, and questionnaires on subjective well-being were completed. Cognitive functioning was measured using reaction time tasks and a maze learning task.There was no positive effect of tiapride on subjective and on objective, polysomnographic sleep parameters of the subjects. Lormetazepam, however, showed the expected effects: an increase in total sleep time, sleep efficiency, percentage of stage 2 sleep and movement time and a decrease of wake time and REM density. Both drugs had no effects on subjective well-being and basal cardiovascular parameters. Cognitive functioning in the domain of working memory was impaired under lormetazepam. Unexpectedly, there was also an impairment of cognitive functioning under tiapride, most likely in the area of memory consolidation during sleep. Because the results concerning sleep parameters were contrary to the effects of tiapride found in the pilot study, several methodological factors of the present study were examined as possible confounds: neither the slight imbalance of the sequence in which the substances were administered in the cross-over design, nor the inhomogeneity of the subject sample could explain the missing effects of tiapride as a sleep medication. An efficacy of higher doses of at least 300 mg, however, could not be ruled out by the results of the study. Finally, a methodological deviation from a strict cross-over-design in the pilot study must be taken into account as a possible explanation for the discrepancy in findings. There was an unexpected finding concerning the correlation between subjective and objective sleep parameters, which was notably stronger under tiapride indicating a more accurate perception of one s sleep under this medication. It could be the subject of future studies to examine the clinical relevance of this finding, for example as a treatment for sleep state misperception.