Modulationsmechanismen renaler Noradrenalinfreisetzung : Untersuchungen zur Rolle des präsynaptischen alpha2A-Adrenozeptors

Abstract

Die Niere ist eines der wichtigsten Organe der Blutdruckregulation und eine sympathische Überaktivität mit einer gesteigerten Noradrenalin (NA) Freisetzung führt bei vielen Patienten zu einer Progression der Niereninsuffizienz. Es gibt drei verschiedene präsynaptische Adrenozeptor-Subtypen (alpha2A/D, alpha2B und alpha2C). Ziel der Arbeit war es, nachzuweisen, ob in der Niere der Maus der alpha2A-Adrenozeptor-Subtyp der entscheidende präsynaptische auto-inhibitorische Rezeptor ist, der die NA Freisetzung moduliert. Eine elektrische Stimulation der Nierennerven bewirkte eine frequenzabhängige NA Freisetzung, wobei die renale Vasokonstriktion bei Deletion des alpha2A-Adrenozeptors wesentlich höher ausfiel. Als Ursache war hier die erhöhte NA Freisetzung zu erkennen. Eine Blockade aller alpha-Adrenozeptoren bewirkte eine Erhöhung der stimulationsinduzierten NA Freisetzung nur bei Anwesenheit des alpha2A-Adrenozeptors. Bei Mäusen ohne alpha2A-Adrenozeptor war dies nicht der Fall. Somit ist der alpha2A-Adrenozeptor der einzige Subtyp, der ein negatives Feedback auf die endogene NA Freisetzung bewirken kann. Neben NA sind noch weitere Neurotransmitter an der renalen Vasokonstriktion beteiligt. Eine niedrige elektrische Stimulation der Nierennerven, mit Blockade aller alpha-Adrenozeptoren, konnte die postsynaptische Antwort nicht vollständig blockieren. Erst nach zusätzlicher Blockade der ATP/P2-Purinozeptoren kam es zu keiner Vasokonstriktion mehr. Somit ist NA für die Vermittlung der renalen Vasokonstriktion bei höheren und ATP bei niedrigeren neuronalen Impulsen zuständig. Weiterhin reguliert der präsynaptische alpha2A-Adrenozeptor nicht nur die Freisetzung des NA, sondern übt als Heterozeptor ein negatives Feedback auf die ATP Freisetzung aus. Zudem scheint es durch ATP aktivierte, präsynaptische ATP/P2-Rezeptoren zu geben, die nervenunabhängig große Mengen an NA freisetzen. Es ist bekannt, dass Neurotransmitter Wachstumsprozesse und Umbauvorgängen in der Niere induzieren können. Trotz der nachgewiesenen erhöhten sympathischen Transmitterfreisetzung in den alpha2A-Adrenozeptor-KO Mäusen wurden keine Veränderungen am Nierenparenchym und keine Proteinurie an diesen Tieren beobachtet. Da der hier verwendete Mausstamm jedoch auch resistent gegenüber chronischen Nierenschädigungen zu sein scheint, wurden die Mäuse auf einen dafür empfänglichen Stamm zurück gekreuzt und stehen weiteren Studien zur Verfügung. The kidney is very important for blood pressure regulation. Sympathetic over activity and increased nordrenaline (NA) spill over are closely associated with progression of renal failure. There are three different presynaptic adrenoceptor-subtypes (alpha2A/D, alpha;2B und alpha2C). Therefore the present study investigated whether the alpha2A-adrenoceptor-subtype represents the presynaptic adrenoceptor that modulates NA release in mouse kidney. Renal nerve stimulation (RNS) induced a frequency dependent release of NA and increase in renal vasoconstriction. Release of NA and increase in renal vasoconstriction was much higher in mice lacking the alpha2A-adrenoceptor. Non selective blockade of the alpha-adrenoceptors increased RNS induced NA release only in presence of the alpha2A-adrenoceptor. Mice without the alpha2A-adrenoceptor did not show this effect. This means that in mice kidneys the only presynaptic modulating receptor is the alpha2A-adrenoceptor. Beside NA there are more neurotransmitters involved in renal vasoconstriction. This became evident since low RNS with blockade of the alpha-adrenoceptors could not totally block postsynaptic vasoconstriction. After additional blockade of ATP/P2-purinoceptors no vasoconstriction could be provoked. Accordingly NA only mediates renal vasoconstriction at high neuronal pulses, at low frequencies ATP seems to be the predominant transmitter.Furthermore we could show that the presynaptic alpha2A-adrenoceptor not only regulates NA release, but also acts as a heteroceptor regulating ATP release. In addition, there were presynaptic ATP/P2-receptors which modulated the release of large amounts of NA from sympathetic nerve endings independently of RNS. It is well known that growth processes are induced by neurotransmitters in the kidney. Despite the increased release of sympathetic transmitters in alpha2A-adrenoceptor-knockout mice, these mice did not develop albuminuria or other obvious damage within the renal tissue. Since the analysed mice turned out to be resistant to glomerulosclerosis, we back crossed these mice strain to another more susceptible genetic background. These mice are now available for further studies.