Experimentelle Untersuchung zum Einfluss inhalativer oder intravenöser Vasodilatantien auf Hämodynamik und Gasaustausch in einem Tiermodell der pulmonalen Hypertension

Abstract

I.Bekanntermaßen erfolgen die vasodilatierenden Reaktionen der Prostanoide über eine Aktivierung der Adenylatzyklase und der nachfolgenden Bildung von cAMP. Das Resultat des Substanzvergleichs von erstmals inhaliertem UT 15 und dem gut untersuchten Iloprost legte unterschiedliche Rezeptorspezifitäten und affinitäten nahe. Zusätzlich verlängerte UT 15 signifikant den PAP im Vergleich zu Iloprost. Es stellt damit eine interessante neue Therapieoption dar. II. Am Modell der PH beim Ganztier wurde in der vorliegenden Arbeit als neue Methode die MIGET etabliert und charakterisiert. Die Methode ermöglichte die Erhebung von Daten über die Gasaustauschbedingungen, etwa die Ventilations- und Perfusionsverhältnisse. Sildenafil erwies sich als potentes Therapeutikum, sowohl bei intravenöser als auch bei inhalativer Applikation, wobei es zu keinen signifikanten Unterschieden zwischen beiden Darreichungsformen kam. Zudem konnte belegt werden, dass Sildenafil eine pulmonale und eine intrapulmonale Selektivität hat. III. Der Vergleich sowohl der beiden Versuchsgruppen Iloprost/Sildenafil und Iloprost/8MM-IBMX als auch der Vergleich jener mit der Dreifach- Kombination der Substanzen ergab keine signifikanten Unterschiede im Hinblick auf das Wirkpotenzial. Die Ergebnisse legen die Vermutung nahe, dass Sildenafil außer der PDE 5/6 auch die PDE 1 inhibiert. Zudem könnte akkumulierendes cGMP die PDE3 hemmen, die wiederum einen Abbau von cAMP zu 5 AMP verhindert könnte. Das Zusammenspiel beider Wirkungen ergäbe eine verlängerte Vasodilatation. In catheterized rabbits with acute pulmonary hypertension induced by continuous infusion of the stable thromboxane analogue U46619, we compared the prostacyclin analogues UT 15 and Iloprost. A significant pulmonary vasodilatatory response was noted for both prostanoids, but UT 15 was more effective. Second, we established the multiple inert gas elemination technique (MIGET) in catheterized rabbits with acute pulmonary hypertension induced by continuous infusion of U46619. We compared the effects of inhaled versus intravenous Sildenafil in experimental acute pulmonary hypertension on vascular tone and gas exchange. We demonstrated that aerosolization of sildenafil is as effective as infusion in relieving pulmonary hypertension. When administered via this route instead of being infused intravasculary, sildenafil is capable of improving ventilation-perfusion matching, suggesting selective vasodilation in well-ventilated lung areas. Third, we combined inhaled Iloprost with intravenous 8-Methoxymethyl IBMX (PDE1 inhibitor) and Sildenafil. Strong amplification of the iloprost-induced vasodilatation was noted when iloprost was combined with sildenafil and/or 8MM-IBMX. We conclude that coadministration of selective PDE inhibitors markly enhance and prolongs the pulmonary vasodilatory response to inhaled iloprost, with maintenance of pulmonary selectivity and ventilation perfusion matching. The prominent effect of sildenafil may operate via both PDE1 and PDE5 or possibly by PDE 3 which is inhibitable by cGMP.