Human-experimentelle Untersuchungen zur Toxikokinetik von 1,2-Dichlorbenzol nach standardisierten Expositionen

Abstract

Aufgrund seiner der chemisch-irritativen Eigenschaften von 1,2-Dichlorbenzol (1,2-DCB) wurde 2001 im Rahmen der Primärprävention der frühere MAK-Wert für 1,2-DCB von 50 auf 10 ppm abgesenkt. Dies machte es erforderlich, die Evaluierung eines BAT-Wertes nach ausschließlich inhalativer 1,2-DCB-Einwirkung vorzunehmen. Da sich die dafür notwendige Datenlage als defizitär erwies, wurden standardisierte Expositionsversuche mit 18 Probanden praxis-orientiert unter ergometrischer Belastung von 75 Watt jeweils über 10 Minuten pro Stunde in Höhe bis zum MAK-Wert in einer Versuchskammer vorgenommen. Die aus diesem äußeren Belastungsparameter resultierenden inneren Belastungen wie der Konzentration von 1,2-DCB im Blut und seinen Metaboliten 2,3- und 3,4-Dichorphenolen (2,3-DCP und 3,4-DCP) bzw. 3,4- und 4,5-Dichlorkatecholen (3,4-DCK und 4,5-DCK) wurden mittels einer eigens erarbeiteten Analysenmethode gaschromatographisch-massenspektrometrisch selektiv und sensitiv erfasst. Die Untersuchungsergebnisse lassen sich folgendermaßen interpretieren:Nach Expositionsende fanden sich für die höchstexponierten Probanden durchschnittlich 110 µg 1,2-DCB/L Blut mit einem 95. Perzentil von 168 µg/L. In den Erythrozytern wurden jeweils etwa 10% der Blutwerte nachgewiesen. Nach bereits 4-stündiger Exposition stellt sich ein Fließgleichgewicht ein. Etwa 2 h nach Expositionsbeginn konnten die Metaboliten im Urin nachgewiesen werden. Gegenüber den DCP wiesen dabei die DCK die höchsten Ausscheidungen in allen Expositionsbereichen auf. Kreatinin-korrigiert betrug das 95. Perzentil der aufsummierten beiden DCK nach äußerer Belastung in Höhe von 61 bis 100% der MAK am Expositionsende 156 ± 36 und etwa 16 h später 21 ± 7 mg/g Kreatinin. Die renalen Ausscheidungen der DCP sind in den Konzentrationen etwa um den Faktor 3 tiefer angesiedelt. Die biologischen Halbwertszeiten rangierten im Falle aller vier Metabolite in vergleichbaren Größenordnungen von 6 bis 8 h. In die Zielsetzung der Arbeit einbezogen wurde die Frage einer möglichen konkurrierenden Einwirkung auf die Toxikokinetik von 1,2-DCB bei gleichzeitigem Alkoholgenuss. Die resultierenden Ergebnisse zeigen, dass im Falle der Bestimmung von 1,2-DCB im Blut mit falsch positiven und im Falle der Bestimmung der Metrabolite im Urin mit falsch negativen Werten gerechnet werden muss. Aus den in dieser Arbeit gewonnenen toxikokinetischen Daten lassen sich für den beruflichen 1,2-DCB-Umgang am Arbeitsende folgende BAT-Werte evaluieren: Im Nach-Schicht-Urin sollte die Konzentration der als Summe erfassten Dichlorkatechole 155 mg pro g Kreatinin nicht überschreiten. Als Grenzwert im Blut ist 170 µg 1,2-DCB pro L noch tolerabel. Because of the hepato-toxic character of 1,2-dichlorobenzene (1,2-DCB) in the year 2001 the formerly MAK-value was reduced from 50 to 10 ppm. Therefore it was necessary to evaluate a biological tolerance value (BAT-value) after incorporation of 1,2-DCB at MAK-levels via inhalation. As there was a lack of data in the literature practice orientated standardized exposures had to be performed with 18 probands in a test chamber. The test series were carried out under ergometric body burden of 75 Watt each with 10 min per hour up to the level of the MAC. The internal burden which results from the external exposure as the concentrations of 1,2-DCB in blood and its metabolites 2,3- and 3,4-dichlorophenol (2,3-and 3,4-DCP) res. 3,4- and 4,5-dichlorocatechol (3,4 and 4,5-DCK) would be measured selective and sensitive by an ad hoc established analytical method with the mass spectrometric principle. After ending the exposures the highly exposed probands show on the average 110 µg 1,2-DCB/L blood. The 95. percentile was 168 µg/L. Within the erythrocytes only 10% of the blood concentration are measured. Already after an exposure of 4 h a steady-state could be estabilshed. About 2 h after beginning the exposure all the metabolites were measured in urine of the probands. In contrast to the DCP the totalized DCK had the maximum excretions over all the exposure levels. By correction to the creatinine the 95. percentile after external exposure at the level of 61 to 100% MAC ranged up to 156 ± 36 and about 16 h later 21 ± 7 mg/g creatinine. The renal excretions of the totalized DCP concentrationen were about the factor 3 smaller. In the case of all the metabolites the biological half lives are in comparable magnitude of 6 to 8 h. The aim of the study included also the question if the consumption of alcohole at the same time of exposure can competitively interfere the toxicokinetic of 1,2-DCB. The results demonstrated that in the case of the determination of 1,2-DCB in blood false positive and in the case of the determination in urine false negative values will occur.The application of the toxicokinetic findings to the evaluation of occupationally orientated threshold (BAT-value) allow the following conclusions: At the end of the shift the concentration of the summed DCK should not exceed 155 mg/g creatinine and the threshold of 1,2-DCB in blood amounts to 170 mg/L.