Etablierung eines neuen Großtiermodells zur Induktion der Herzinsuffizienz und Evaluierung von Remodelingprozessen durch mechanische Herzunterstützung

Abstract

Die Herzinsuffizienz ist heute die führende Todesursache in den westlichen Industrienationen. Die steigende Zahl von Patienten mit Herzinsuffizienz und drohendem Herzversagen und der Rückgang der Spenderbereitschaft machen die Notwendigkeit alternativer Therapieoptionen deutlich. Neben der medikamentösen Therapie gewinnen mechanische Herzunterstützungssysteme an Bedeutung. Den in der Herzinsuffizienzforschung bisher eingesetzten Großtiermodellen sind hohe periprozedurale Komplikationen und inhomogene Ergebnisse gemeinsam. Ziel dieser Arbeit war es deshalb, am Großtier ein reproduzierbares Herzinsuffizienzmodell zu entwickeln. Weiterhin sollte geklärt werden, welche Auswirkungen zwei funktionell unterschiedliche mechanische Herzunterstützungssysteme auf die Hämodynamik haben und ob durch diese morphologische Veränderungen im Sinne eines "Reverse Remodeling" induziert werden können. Das neue Herzinsuffizienzmodell beruht auf der aus der Humanmedizin bekannten Erkenntnis, dass eine Desynchronisation der ventrikulären Kontraktion mit einer Beeinträchtigung der Hämodynamik und mit strukturellen Veränderungen einhergeht. Es wurden deshalb minimalinvasiv 2 endokardiale Schrittmachersonden an unterschiedlichen Orten des rechten Ventrikels implantiert, die durch abwechselndes tachykardes Pacing (220 /min) zu einer asynchronen Ventrikelstimulation führten. Dieses neu entwickelte Modell wurde mit dem bekannten Tachykardiemodell hinsichtlich der Hämodynamik und morphologischer Veränderungen verglichen. Die minimalinvasive Implantation der Schrittmacherelektroden war komplikationslos durchführbar. Das neu entwickelte Herzinsuffizienzmodell resultierte in einer chronischen Herzinsuffizienz mit signifikanter Beeinträchtigung hämodynamischer Parameter. Es zeigten sich morphologische Alterationen im Sinne von Fibrose, zellulärer Hypertrophie und Strukturverlust der Sarkomere. Die asynchrone Ventrikelstimulation mit 2 Sonden führte zu signifikant höheren Kollagengehalten und insgesamt stärkerer Beeinträchtigung der Hämodynamik im Vergleich zur Stimulation mit einer Sonde. Die mechanische Herzunterstützung mit der intraaortalen Ballonpumpe und der Mikroaxialflusspumpe resultierte bereits während des Untersuchungszeitraums in einer Reduktion der Fibrose, Verringerung des Interstitiums und Normalisierung der alpha-Actininverteilung. Eine umfassende hämodynamische Verbesserung wurde mit keinem der beiden Unterstützungssysteme erreicht. Die intraaortale Ballonpumpe führte jedoch zu einer signifikant größeren Abnahme des Kollagen III- und Kollagen VI-Gehalts und zu einer Abnahme des erhöhten pulmonalarteriellen Drucks im Vergleich zu sham-operierten Tieren. Zusammenfassend konnte gezeigt werden, dass die minimalinvasive Herzschrittmacherimplantation mit transvenöser Anlage der Elektrodensysteme beim Schwein eine sichere und effektive Methode zur Induktion einer Herzinsuffizienz ist und typische Komplikationen der herkömmlichen Großtiermodelle vermieden werden. Das neu etablierte Herzinsuffizienzmodell mit 2 Stimulationselektroden und asynchroner Stimulation des rechten Ventrikels war dem klassischen Modell mit nur einer Elektrode überlegen. Das Schwein ist unter Beachtung intensivmedizinischer Kriterien ein geeignetes Versuchstier zur Durchführung von Langzeitnarkosen und Implantation perkutaner Herzunterstützungssysteme. Beide Pumpensysteme zeigten positive Einflüsse im Sinne von morphologischem linksventrikulären "Reverse Remodeling"; bezüglich der Hämodynamik ergaben sich Vorteile für die intraaortale Ballonpumpe. Heart failure represents the leading course of death in western industrial countries. The increasing rate of patients with severe heart failure in addition to the lack of donor hearts stresses the need for therapeutic alternatives. Besides medical treatment, mechanical assist devices are gaining importance. Animal models in heart failure research combine a high procedural complication rate together with inhomogeneous results. Thus, the purpose of this study was to develop a reproducible pig model for heart failure. Additionally, the influence of two functionally different mechanical assist devices on hemodynamic parameters and morphological reverse remodeling -alterations should be evaluated. The new heart failure model is based on the knowledge from human medicine that a desynchronisation of ventricular contraction is associated with hemodynamic impairment and structural alterations. Therefore, 2 endocardial pacing leads were minimal-invasively implanted in different regions of the right ventricle. Alternating rapid pacing of both leads (220 /min) resulted in an asynchronous ventricular stimulation. This newly invented model was compared to the traditional rapid pacing model in respect of hemodynamics and morphological changes. The minimal invasive implantation of the pacing leads was feasible without complications. The new heart failure model resulted in severe chronic heart failure with significantly impaired hemodynamic parameters, an increase of fibrosis, cellular hypertrophy and structural loss of sarcomeres. The newly developed asynchronous ventricular stimulation model was more effective than the traditional rapid pacing model. Mechanical support with either assist device (intraaortic balloon pump or microaxial flow pump) led to a reduction of fibrosis, diminishment of the extracellular space and normalization of the alpha-actinin distribution during the time of the survey. A global hemodynamic improvement could be achieved with none of the assist devices during the observed interval. However, mechanical support with the intraaortic balloon pump resulted in a more significant reduction of the collagen III and VI content and in a decrease of the elevated pulmonary artery pressure compared to sham-operated animals. In summary, it could be demonstrated that the minimal invasive pacemaker implantation with a transvenous approach of the stimulation electrodes is a feasible and effective method for induction of heart failure in pigs and excludes typical complications of conventional animal heart failure models. The newly established model with 2 pacing leads and asynchronous right ventricular stimulation was superior to the classic model of rapid pacing with only one pacing lead. Considering intensive medical care, the pig is a suitable research animal to perform long-term anesthesia and percutaneous implantation of heart assist devices. Both pumps showed positive effects in terms of morphological "reverse remodeling". In respect to hemodynamic parameters, a benefit for the intraaortic balloon pump was evident.