Einfluss der gleichzeitigen Applikation von Oxycodon und Naloxon auf Analgesie und Opioid-induzierte gastrointestinale Dysfunktion : eine Dosisfindungsstudie zur Optimierung des Substanzverhältnisses eines Oxycodon-Naloxon Kombinationspräparates

Abstract

Die Opioid-induzierte gastrointestinale Dysfunktion mit dem Leitsymptom Obstipation ist eine häufig auftretende unerwünschte Wirkung bei der Behandlung mit Opioiden. Erste Untersuchungen haben gezeigt, dass gleichzeitig mit einem Opioid oral verabreichtes Naloxon (Opioid-Antagonist) die Opioid-induzierte Obstipation (OIC) verringern kann, ohne die analgetische Wirksamkeit zu beeinträchtigen. Eine Kombination von Oxycodon und Naloxon sollte somit eine verträgliche Behandlungsalternative für chronische Schmerzpatienten darstellen. Ziel der vorliegenden randomisierten, kontrollierten und doppelblinden Studie war es, die Wirkung von oral appliziertem, retardiertem Naloxon auf die Darmfunktion zu untersuchen. Gleichzeitig sollte das optimale Verhältnis von Oxycodon zu Naloxon ermittelt werden, bei dem die maximale Reduktion/Prävention der OIC erreicht werden kann, ohne die analgetische Wirksamkeit zu beeinträchtigen. 202 chronische Schmerzpatienten erhielten über einen Zeitraum von vier Wochen zusätzlich zu der bestehenden Behandlung mit 40 mg, 60 mg oder 80 mg Oxycodon pro Tag entweder 10 mg, 20 mg oder 40 mg retardiertes Naloxon pro Tag oder Naloxon-Placebo. Nach der vierwöchigen Behandlung mit der Kombination wurden die Patienten für weitere zwei Wochen auf ausschließlich Oxycodon umgestellt. Aus der Kombination der verschiedenen Oxycodon- und Naloxon-Dosierungen ergaben sich neben den Oxycodongruppen (Naloxon Placebo) sieben verschiedenen Oxycodon-Naloxon Verhältnisgruppen: 1/1, 1.5/1, 2/1, 3/1, 4/1, 6/1, 8/1. Hauptzielparameter waren analgetische Wirksamkeit gemessen mittels einer numerischen Analog Skala (NAS) von 0 bis 100 und die Wirkung auf die Darmfunktion gemessen mittels des Bowel Function Indexes (BFI), der den Mittelwert aus drei Einzelparametern darstellt. Jeder Einzelparameter wurde erhoben mittels einer NAS von 0-100. Die Auswertung erfolgte für die absolute Naloxondosis und das Oxycodon-Naloxon Verhältnis. Sowohl die Ergebnisse bezogen auf die absolute Naloxondosis wie auch bezogen auf die Oxycodon-Naloxon Verhältnisgruppen zeigen keinerlei Hinweis auf eine Beeinträchtigung der analgetischen Wirksamkeit von Oxycodon durch die gleichzeitige Verabreichung von Naloxon. Die NAS-Werte waren in allen Gruppen vergleichbar während der gesamten Behandlungsphase. Vier Wochen nach Randomisierung konnte eine signifikante Reduktion der mittleren BFI-Werte für die Naloxon-Verumgruppen. Die Reduktion der BFI-Werte korrelierte dabei mit der Naloxondosis. Durch Umstellung auf ausschließlich Oxycodon wurde dieser Effekt wieder aufgehoben - die BFI-Werte erreichten nahezu ihr Ausgangsniveau. Auch bezogen auf die Oxycodon-Naloxon Verhältnisgruppen lässt sich eine Naloxondosis- bzw. Verhältnisabhängige Verbesserung der Darmfunktion feststellen. Die besten Ergebnisse wurden erzielt in den 1/1, 1.5/1 und 2/1 Gruppen. Wie für die absolute Naloxondosis bereits gezeigt, verschlechtern sich die Werte nach Umstellung auf ausschließlich Oxycodon und erreichen nahezu Ausgangsniveau. Basierend auf den vorliegenden Ergebnissen könnte die Weiterentwicklung einer fixen Kombination von Oxycodon und Naloxon im Verhältnis 2/1 die gestellten Anforderungen an ein effizientes und gleichzeitig verträgliches Analgetikum erfüllen. Oxycodon is a strong well established opioid-agonist with a known efficacy in the treatment of severe chronic pain. Like all opioids, oxycodone can be associated with adverse effects. One of the most frequent adverse effects associated with the use of opiods is opioid-induced bowel dysfunction whose cardinal symptom is opiod-induced constipation (OIC). Exploratory investigations have shown that orally administered naloxone (opioid-antagonist) can prevent/reduce OIC without compromising the analgesic efficacy of oxycodone. A coadministration of oxycodone and naloxone could therefore represent a well tolerated treatment alternative for chronic pain patients. The objective of the randomised, controlled, doubleblind study described in this document was to investigate the effect of co-administered oral prolonged-release naloxone with prolonged-release oxycodone on analgesic efficacy and improvement of bowel function in chronic pain patients. At the same time the optimal ratio of oxycodone to naloxone which leads to a reduction or prevention of OIC without compromising the analgesic efficacy of oxycodone should be identified. 202 chronic pain patients received 40 mg, 60 mg or 80 mg oxycodone per day and in addition 10 mg, 20 mg or 40 mg naloxone per day or naloxone placebo over a four weeks treatment period. After the four weeks treatment period with the open combination patients were switched to oxycodone only for further two weeks. Based on the combination of different oxycodone doses with naloxone doses seven different oxycodone-naloxone ratios besides the oxycodone only groups could be achieved: 1/1, 1.5/1, 2/1, 3/1, 4/1, 6/1, 8/1. The primary efficacy outcomes of interest were mean pain and mean bowel function. Pain was assessed using a numerical analogue scale (NAS 0-100). Mean bowel function was based on patients subjective assessment and was calculated from the means NAS of three distinct components of the bowel function index (BFI). The analysis was done for absolute naloxone doses as well as for the different oxycodone-naloxone ratios. Results show comparable analgesic efficacy for the abolute naloxone groups as well as for the different oxycodone-naloxone ratios compared to naloxone placebo. Bowel function had improved with increasing naloxone doses after treatment for four weeks. BFI values increased again after two weeks on oxycodone only. Greatest improvement was seen at oxycodone-naloxone ratios of 1/1, 1.5/1 and 2/1. Overall, a fixed combination of prolonged-release oxycodone and prolonged-release naloxone in a 2/1 ratio warrants further investigation and may lead to an efficient and well tolerated analgesic drug superior to available treatment options.