Therapeutische Effekte von Iloprost und dem PDE 3/4-Inhibitor Tolafentrin im Modell der Monocrotalin-induzierten chronischen pulmonalen Hypertonie der Ratte

Abstract

Die schwere pulmonale Hypertonie ist eine erheblich die Lebensqualität einschränkende Erkrankung mit einer hohen Mortalität. Wir untersuchten die therapeutischen Effekte von Iloprost, einem langwirksamen Prostazyklinanalogon, und dem dual-selektiven Phosphodiesterase 3/4-Inhibitor Tolafentrin während akuter Gabe sowie bei Dauertherapie in einem Tiermodell der Monocrotalin-induzierten pulmonalen Hypertonie der Ratte. Achtundzwanzig Tage nach Gabe des Alkaloids war der rechtsventrikuläre systemische Blutdruck von ursprünglich 25,8 ± 2,0 auf 62,9 ± 3,4 mmHg erhöht, nach zweiundvierzig Tagen auf 70,5 ± 7,4 mmHg. Parallel dazu zeigte sich ein Abfall des Herzindex, der zentralvenösen Sauerstoffsättigung und der arteriellen Oxygenierung. Es konnte eine ausgeprägte Rechtsherzhypertrophie gezeigt werden anhand der deutlich erhöhten Quotienten des Gewichts von rechtem Ventrikel/ Gewicht des linken Ventrikels plus Septum. Histologisch fand sich eine massive Verdickung der glattmuskulären Schicht der präkapillären Arterien. Analyse mit Western Blot zeigte erhöhte Spiegel der Matrixmetallproteinasen 2 und 9, dementsprechend konnte in isolierten Pulmonalarterien in der Gelatinzymographie eine erhöhte proteolytische Enzymaktivität demonstriert werden. Sowohl intravenöses Iloprost als auch intravenöses Tolafentrin führte in dem Tiermodell zur Vasodilatation. Bei Dauerinfusion von Tag 14 bis Tag 28 führten beide Substanzen zur signifikanten Abschwächung aller Monocrotalin-induzierter hämodynamischer Veränderungen, des pathologischen Gasaustausch sowie der Rechtsherzhypertrophie. Eine vollständige Normalisierung dieser Parameter konnte durch kombinierte Verabreichung beider Substanzen in dem Zeitraum von Tag 14 bis Tag 28 erreicht werden. Gleiches galt für die Expression und Aktivität der MMP-2 und MMP-9. Darüber hinaus konnte durch die Infusion von Iloprost und Tolafentrin als späte therapeutische Intervention von Tag 28 bis Tag 42, wenn sich bereits das Vollbild einer schweren pulmonalen Hypertonie mit Cor pulmonale eingestellt hatte, eine signifikante Rückbildung der pathologischen Veränderungen des Gasaustausches, der Hämodynamik, der Rechtsherzhypertrophie sowie des pulmonalvaskulären Remodelings erreicht werden. Daraus kann geschlussfolgert werden, dass die kombinierte Verabreichung von Iloprost und einem dual-selektivem Phospho-diesterase 3/4-Inhibitor die Entwicklung einer pulmonalen Hypertonie und Cor pulmonale nach Monocrotalin-Gabe im Rattenmodell verhindern und bereits eingetretene Veränderungen zur Rückbildung bringen kann. Daher könnte dieses kombinierte Therapieregime möglicherweise eine Therapie des pathologischen Remodelings der pulmonalen Hypertonie darstellen. Severe pulmonary hypertension is a disabeling disease with high mortality. We investigated acute and chronic effects of iloprost, a long-acting prostacyclin analogue, and the dual-selective phosphodiesterase 3/4 inhibitor tolafentrine in monocrotaline-induced pulmonary hypertension in rats. 28 and 42 days after administration of the alkaloid, right ventricular systolic pressure increased from 25,8 ± 2,0 to 62,9 ± 3,4 and 70,5 ± 7,4 mmHg, with concomitant decline in cardiac index, central venous oxygen saturation, and arterial oxygenation. Marked right heart hypertrophy was demonstrated by the strongly elevated ratio of right ventricle/left ventricle plus septum weight, and massive thickening of the precapillary artery smooth muscle layer was shown histologically. Western blot analysis demonstrated increased levels of matrix metalloproteinases (MMPs) -2 and -9 and increased gelatinolytic activities in isolated pulmonary arteries. In these animals, both intravenous iloprost and tolafentrine displayed characteristic features of pulmonary vasodilators. When chronically infused from days 14 to 28, both agents significantly attenuated all monocrotaline-induced hemodynamic and gas exchange abnormalities as well as right heart hypertrophy. Full normalization of all variables including right ventricle size was achieved on combined administration of both agents during this period. This was also true for MMP-2 and MMP-9 expression and activity. Moreover, when iloprost plus tolafentrine was used for late therapeutic intervention, with infusion from days 28 to 42 after full establishment of severe pulmonary hypertension and cor pulmonale, hemodynamic, gas exchange, and cardiac and pulmonary vascular remodeling changes were significantly reversed. We conclude that the combined administration of iloprost and a dual-selective phosphodiesterase 3/4 inhibitor prevents and reverses the development of pulmonary hypertension and cor pulmonale in response to monocrotaline in rats. This regimen may therefore offer a possible antiremodeling therapy in severe pulmonary hypertension.