Dosis- Wirkungsbeziehung einer Interferon beta Therapie auf die endogene Interferon beta Produktion am Beispiel einer Therapie mit Interferon beta 1a 22 myg versus 22 myg/44 myg

Abstract

Die Multiple Sklerose ist die häufigste chronisch- entzündliche ZNS- Erkrankung in der westlichen Welt und Australien. Die Pathophysiologie beruht auf autoreaktiven T- Zellen, welche sich vornehmlich gegen das myelobasische Protein von Oligodendrozyten richten. Nachfolgend kommt zu einer Zerstörung der Myelinscheiden, Axonalschaden und sekundärer Sklerosierung.In der Behandlung der schubförmigen multiplen Sklerose (relapsing remitting (RR)) werden, gemäß der Therapieleitlinien der Multiple Sklerose Therapie Konsensus Gruppe (MSTKG), Interferon beta- Präparate (Rebif®, Avonex®, Betaferon®), eingesetzt.Zahlreiche klinische Studien zeigten, dass Interferon b- Präparate die Grundaktivität der RR- MS- Erkrankung stabil halten oder senken können, so dass es letztendlich zu einer geringeren Schubrate, als auch zu einer Verlangsamung der Progredienz der Erkrankung kommt (Befundkonstanz der MRT- Bildgebung, Stabilisierung des EDSS- Scores).In dieser Arbeit sollte zum einen die interindividuellen Unterschiede in Bezug auf das Immunprofil und die Klinik zwischen unbehandelten und mit Interferon beta 1a behandelten Patienten dargestellt werden. Zum anderen wurde die Dosis- Wirkungsbeziehung einer Interferon beta Therapie auf das Immunprofil, insbesondere auf die endogene Interferon beta Produktion, von Interferon beta 1a 22 µg und Interferon beta 1a 22 µg/44 µg behandelten Patienten untersucht. Es wurden insgesamt 50 Patienten (16 Pat. untherapiert; 17 Pat. Interferon beta 1a 22 µg, 17 Pat., welche unter einer einjährigen Therapie mit Interferon beta 1a 22 µg einen Krankheitsprogress zeigten und daraufhin eine Dosisverdopplung auf Interferon beta 1a 44 µg erhielten) über einen Zeitraum von einem Jahr bzw. zwei Jahren (Interferon beta 1a 22 µg/44 µg) beobachtet. Die Patienten wurden alle drei Monate in unsere hiesige MS- Sprechstunde zur Blutprobengewinnung und ärztlicher Untersuchung einbestellt.Das Immunmonitoring erfolgte mit sequenz- spezifischen Hyb- probes mittels Real- Time- PCR.Hierbei wurden zum einem die proinflammatorischen Zytokine TNF R1, R2 und Interferon gamma sowie die antiinflammatorischen Zytokine IL4, IL4 R, und Interferon beta gemessen. Es ergaben sich keine signifikanten Unterschiede während des gesamten Beobachtungszeitraumes von einem bzw. zwei Jahren zwischen Kontrollgruppe, 22µg Gruppe, sowie der 22µg/44µg Gruppe bei folgenden gemessenen Parameter: TNF R1 und R2, sowie bei IL 4 und dessen Rezeptor.Die m-RNA Interferon beta- Produktion war nach sechs und neun Monaten nach Wechsel von Interferon beta 1a 22 µg auf Interferon beta 1a 44 µg signifikant höher als zu Therapiebeginn (T 6 und T 9 (44µg) p<0,001 vgl. mit T -9); ebenso im Vergleich zur Kontrollgruppe, dem Interferon beta 1a 22 µg- Kollektiv. Die Interferon beta 1a 22 µg- Monogruppe zeigte ebenfalls 3 Monate nach Therapiebeginn einen, zwar nicht signifikanten, aber dennoch messbaren Anstieg von Interferon beta. Die in der Literatur beschrieben Effekte von Interferon beta eine Verlagerung des Th1/Th2- Gleichgewichtes zu Gunsten einer Th2 Antwort mit nachfolgender Ausschüttung antiinflammatorischer Zytokine wie IL- 4 zu induzieren, konnten nicht verifiziert werden.Eine Interferon beta Therapie stimuliert die endogene Interferon beta Produktion. Die Dosis, welche zur Stimulation benötigt wird, ist abhängig von der initialen Ausgangsmenge von Interferon gamma. Patienten, welche initial nur eine geringe Menge von Interferon gamma m- RNA aufwiesen, sprachen immunologisch als auch klinisch gut auf die Dosierung von Interferon beta 1 a 22 µg an. Patienten mit anfänglich hohen Interferon gamma zeigten immunologisch als auch klinisch keine Ansprache auf eine Interferon beta 1a 22 µg Therapie. Erst nach einer Dosiseskalation auf 44 µg kam es zu einer signfikant erhöhten endogenen Interferon beta Produktion und einem nachfolgenden klinischen Benefit. Diese Beobachtung unterstützt die These von Petereit et al 2002: Low Interferon gamma producers are better treatment responders . Eine Therapie mit Interferon beta Präparaten hat somit keinen supprimierenden Effekt auf die endogene Interferon beta Produktion wie es bei anderen Hormonachsen bekannt ist (z. B. Cortison), sondern hat vielmehr eine agonistische Wirkung. Multiple sclerosis is the most common chronic inflammatoric disease of the CNS in the western world and Australia. Autoreactive T-cells, mostly attack myelobasic protein of oligodentrocytes, are held to be responsible for the disease. Consequently causes destruction of the myelin sheat, as well as axonal damage and sclerosis occurs.According to the guidelines of the Multiple Sklerose Therapie Konsensus Gruppe, interferon beta biologics are used in the therapy of the relapsing remitting MS (Interferon beta 1a®, Avonex®, Betaferon®).Numerous clinical studies showed a stable or less activity of disease by using interferon beta, resulting in a lower rate of relapses and a decelation of progress. (constant MRI status and EDSS-Score)In this work, the interindividual differences according due to the immune profile and clinical appearance of untreated and interferon beta 1a medicated patients, should be shown.Additionally the dose-effect relation of interferon beta therapy to the immune profile, especially to the endogene production of interferon beta, of patients medicated with interferon beta 1a 22 µg and interferon beta 1a 22 µg/44 µg, was analysed.All in all 50 patients (16 un-treated, 17 interferon beta 1a 22 µg, 17 patients, showing a progress in disease by a one year of therapy with interferon beta 1a 22 µg and therefore were treatet with interferon beta 1a 44 µg) were observed for one or two yeares (interferon beta 1a 22 µg/44 µg). The patients were seen in a three month term in our MS-consultation for acquirement of blood samples and medical examination.The immune monitoring was performed by real time PCR with sequence specific Hyb-probes. By real- time PCR the pro- inflammatoric cytocine TNF R1, R2 and interferon gamma, as well as the anti- inflammatoric cytocines IL4, IL4-R, and interferon beta were measured.As a result there were no signific differences in TNF R1 and R2, as well as in IL4 and IL4-R during the obervation period of one or two years measured in the controll group, the 22 µg group and the 22 µg/44 µg group. The production of mRNA interferon beta was significant higher after a period of six and nine months after a change from interferon beta 1a 22 µg to interferon beta 1 a 44 µg; also in comparison to the control group and to the interferon beta 1a 22 µg group.Also the interferon beta 1a 22 µg group showed a non significant rise of interferon beta after three month of treatment.Previously other authors described effects of interferon beta on a shift to the Th1/Th2 balance in favour of a Th2 answer with successive release of anti- inflammatory cytokines like IL-4. This could not be verified in our work.An interferon beta treatment stimulates the endogene production of interferon beta in human beings. The dose, necessary for stimulation, depends on the initial amount of interferon gamma. There was a good respond of treatment with interferon beta 1 a 22 µg by patients with initial low doses of interferon gamma m-RNA.No response according to immunological and clinical changes were seen by patients with initial high interferon gamma levels and a treatment with interferon beta 1 a 22 µg. Just after a increase of the dosage to 44 µg a significant higher endogene beta production and a clinical benefit were observed.Our study confirms the thesis of Petereit et al 2002: Low interferon gamma producers are better treatment responders. An interferon beta treatment has no suppressive effect on the endogene interferon beta production in vivo, as we have seen in the hypothalamic- pituitary adrenal axis. The existing data show an agonistic effect.