Der Effekt von Bone Morphogenetic Protein-2 (BMP-2) bei bakteriell kontaminierten Tibiaschaftfrakturen : eine experimentelle Studie an einem Rattenmodell

Abstract

Infektionen und insbesondere infizierte Pseudarthrosen sind mit erheblich reduzierter Lebensqualität und enormen Kosten für die Gesundheitssysteme verbunden und gehören zu den herausforderndsten Krankheitsbildern in Orthopädie und Unfallchirurgie. In vivo Studien sind ein entscheidender Schritt um neue Strategien zur Prophylaxe und Behandlung von infizierten Pseudarthrosen zu entwickeln. Das Ziel dieser Arbeit ist die Beurteilung der Effekte von rekombinantem humanen Bone Morphogenetic Protein 2 (rh-BMP-2), auf die Infektentwicklung und Knochenbruchheilung bei offenen, mit einem Staphyloccocus aureus Stamm kontaminierten, Tibiaschaftfrakturen in einem etablierten Tiermodell. Dazu wurden die Rattentibiae osteotomiert, mit einem Marknagel stabilisiert und anschließend mit einem biofilmbildenden Staphylococcus aureus Stamm, bezeichnet als EDCC 5055 (Eugen Domann Culture Collection, Institut für Medizinische Mikrobiologie des Universitätsklinikums Gießen) kontaminiert. Nach 42 Tagen wurde die klinische Untersuchung, Bildgebung in Form von Röntgen und Mikro-CT, mikrobiologische Auswertung, biomechanische Testung und Rasterelektronenmikroskopie zur Beurteilung von Infektion und Knochenheilung durchgeführt. Die Pilotstudie diente zur Etablierung des Tiermodells mittels drei verschiedener Inokulationsdosen (103, 105 und 107 koloniebildende Einheiten (KBE)) ohne oder mit systemischer Antibiotikaprophylaxe (Ceftriaxon; 50 mg/kg Körpergewicht s.c.), so dass in der Hauptstudie unter Verwendung von104 KBE zur Untersuchung der Effekte von rh-BMP-2 zuverlässig eine diaphysäre Implantat- assoziierte infizierte Tibiapseudarthrose induziert wurde.In der Hauptstudie erhielten die Tiere der Versuchsgruppe additiv einen mit 200 µg rh-BMP-2 versetzten aborbierbaren Kollagenschwamm, der direkt auf die kontamierte Osteotomie appliziert wurde. In Analogie zu ähnlichen experimentellen Studien wurde eine prolongierte systemische Antibiotikaprophylaxe mit Ceftriaxon über 14 Tage durchgeführt. Nach 42 Tagen wiesen 90,9% der Tiere beider Gruppen deutliche klinische und radiologische Zeichen einer infizierten Pseudarthrose auf. Im Mikro-CT bestätigten sich eindrucksvoll Knochendestruktionen, Knochensequester, Knochensequesterformationen und kortikale Lysen als Zeichen der infizierten Pseudarthrose. In der rh-BMP-2 Gruppe war die bakteriell Last signifikant geringer (1,6 104 KBE/g Knochen) als in der Kontrollgruppe (28,4 104 KBE/g Knochen; p=0,03). In der Rasterelektronenmikroskopie zeigten sich Biofilmformationen über die gesamte Länge der explantierten Marknägel. Für die biomechanische Testung ergab sich keine statistisch signifikant erhöhte Torsionssteifigkeit für die Tiere mit rh-BMP-2 im Vergleich zu Tieren der Kontrollgruppe.Zusammenfassend verbesserte rh-BMP-2 in dieser Studie für bakteriell kontaminierte Tibiaschaftfrakturen nicht die klinischen und radiologischen Ergebnisse kontaminierter und osteotomierter Rattentibiae. Die persistierende Infektion scheint die osteoinduktiven Effekte von rh-BMP-2 supprimiert zu haben. Weitere Forschung ist nötig um die zellulären Interaktionsmechanismen von BMP-2 zu untersuchen und seine klinische Anwendung, beispielsweise im Rahmen akuter Infektionen, zu verbessern. Deshalb lautet das Fazit dieser Studie, dass für die klinische Anwendung zunächst bakterienfreie Operationsfelder anzustreben sind um einen möglichst großen Benefit zu erzielen.