T-Lymphozyten sind wichtige Effektorzellen des adaptiven Immunsystems. Ihre Aktivierung erfolgt durch die spezifische Interaktion ihres variablen T-Zell Rezeptors mit einem MHC Molekül, das mit einem Peptid beladen ist. Beim Aktivierungsvorgang spielen kostimulatorische Moleküle sowie die CD8 und CD4 Korezeptoren eine entscheidende Rolle. Die Selektion von T-Zellen im Thymus gewährleistet, daß nur solche T-Zellen in die Peripherie gelangen, die Selbst- MHC Moleküle erkennen können, jedoch nicht auf Selbst-Peptide reagieren, die auf diesen präsentiert werden. Eine unzureichende Selektion von T-Zellen im Thymus kann zu Autoimmunität, eine unzureichende Aktivierung in der Peripherie zu chronischen Infektionen führen. Zunächst wurden die Mechanismen der Aktivierung und Selektion von T-Zellen untersucht. Dabei zeigte sich, daß die multivalente Interaktion von MHC-I/Peptid-Komplexen mit T-Zell Rezeptoren und die gleichzeitige Bindung des CD8-Korezeptors für eine Aktivierung von CD8 T-Zellen notwendig sind. Umgekehrt reichte zur Selektion von Thymozyten eine monovalente Interaktion aus. Eine zusätzliche Bindung des CD8 Korezeptors war nicht notwendig. CD8 T-Zellen konnten durch den gleichen MHC-I/Peptid-Komplex selektiert und aktiviert werden, und die so generierten T-Zellen wanderten bevorzugt in den Darm. Hier sind sie möglicherweise an der Entstehung von Autoimmunität beteiligt. Im nächsten Teil der Arbeiten wurden Pathomechanismen der T-Zell Funktion bei chronischen Hepatitiden untersucht. Der chronischen HCV-Infektion liegt eine unzureichende T-zelluläre Immunantwort zugrunde, die eine Eradikation des Virus verhindert. An der Regulation der Immunantwort sind aktivierende Faktoren wie der Toll-like Rezeptor 7 (TLR7) und hemmende Faktoren wie das Cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 (CTLA4) beteiligt. Genetische Variationen von CTLA4 waren mit der spontanen oder therapiebedingten Ausheilung der Erkrankung assoziiert. Darüber hinaus beeinflussten TLR7 Variationen den natürlichen Verlauf der Erkrankung. Die Stimulation des TLR7 hatte einen antiviralen Effekt bei Patienten mit chronischer HCV-Infektion. Schließlich wurde die Bedeutung von T-Zellen bei autoimmunen Lebererkrankungen im Tiermodell untersucht. CD8 T-Zellen wurden durch professionelle, knochenmarkabhängige antigenpräsentierende Zellen stimuliert. Diese induzierten eine vollständige T-Zell Aktivierung, die zur Organschädigung führte. Die Aktivierung durch ein in Hepatozyten exprimiertes Antigen erfolgte vorwiegend in der Leber selbst, ein in Cholangiozyten exprimiertes Antigen wurde in der Leber und in den drainierenden Lymphknoten präsentiert.
T lymphocytes are import effector cells of the adaptive immune system. Their activation is achieved by the interaction of their variable T-cell receptor with a peptide/MHC complex. Co-stimulatory molecules as well as CD8 and CD4 also play a role in their activation. Selection of T-cells in the thymus ensures that only T-cells are exported to the periphery, which recognize self- MHC but do not respond to self-peptides presented by self-MHC. Inappropriate T-cell selection may thus lead to autoimmunity or chronic infection. First the mechanisms of activation and selection of T-cells were investigated. Multivalent interaction of MHC-I/peptide complexes with T-cell receptors and simultaneous binding to CD8 were essential for activation of CD8 T-cells. In contrast, monovalent interaction sufficed for T-cell selection and binding of CD8 was dispensable. CD8 T-cells could be selected and activated by the same MHC-I/peptide ligand, and T-cells generated by this mechanism preferentially homed to the gut. T-cells developed through this pathway may be involved in the generation of autoimmunity. Next the mechanisms of T-cell function in the context of chronic hepatitis were investigated. Chronic HCV infection is characterized by an inappropriate T-cell response, which hinders eradication of the virus. T-cell activation is regulated by activating signals, such as these through Toll-like receptor (TLR7) as well as suppressing signals, such as these through Cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 (CTLA-4). Genetic variations of CTLA4 were associated with spontaneous as well as therapy-induced eradication of HCV. Furthermore, TLR7 variations influenced the natural course of the disease. Stimulation of TLR7 in patients with chronic HCV-infection had an antiviral effect. Finally the impact of T-cells on autoimmune liver disease was investigated in an animal model. CD8 T-cells were activated by bone marrow-derived professional antigen-presenting cells. Full T-cells activation was achieved, leading to liver damage. Activation by an antigen expressed in hepatocytes lead to priming within the liver, whereas an antigen expressed in cholangiocytes was presented mainly in the liver draining lymph nodes.