In molekulargenetischen Untersuchungen zeigen mehr als die Hälfte oligodendroglialer Tumore und ca. ein Drittel astrozytärer Tumore einen chromosomalen Verlust (loss of heterozygositiy = LOH) des langen Armes von Chromosom 19 (19q). Das hierbei putative Tumorsuppressorgen (TSG) auf 19q konnte trotz intensiver Forschungsarbeit jedoch nicht identifiziert werden. Wir unterzogen Gliome mit 19q LOH und ohne 19q LOH einer cDNS-microarray- Analyse. Neben verschieden differentiell exprimierten Genen zeigte EMP3 die deutlichsten Expressionsunterschiede zwischen den Tumorgruppen. Weiterhin konnten bereits in Neuroblastomen und Astrozytomen Expressions-unterschiede von EMP3 bei Nachweis epigenetischer Veränderungen identifiziert werden, so dass dieses Gen als interessantes Tumorsuppressorkandidatengen auf 19q13.3 in Gliomen anzusehen ist. Wir untersuchten eine Tumorgruppe von 162 Gliomen, bestehend aus Astrozytomen, Oligodendrogliomen sowie primären und sekundären Glioblastomen, auf genetische und epigenetische Veränderungen von EMP3. Hierbei analysierten wir 132 Gliome auf Mutationen in den kodierenden Exonen, 162 Tumore auf den Methylierungsstatus der putativen Promotorregion und 78 Tumore auf den Expressionsstatus von EMP3. In den 132 untersuchten Gliomen konnten wir keine somatischen Mutationen von EMP3 in den kodierenden Exonen nachweisen. Weiterhin zeigte sich eine abberante Methylierung der putativen Promotorregion des Gens bei verminderter Expression in sowohl oligodendroglialen als auch in astrozytären Tumoren. Im Gegensatz zu den untersuchten Oligodendrogliomen zeigten astrozytäre Tumore jedoch keine Korrelation zwischen der verminderten Expression von EMP3 und dem 19q Status. In Astrozytomen und sekundären Glioblastomen konnten wir bei abberanter Methylierung eine verminderte Expression von EMP3 nachweisen, wohingegen primäre Glioblastome bei Vorliegen keiner Hypermethylierung der Promotorregion eine Überexpression des Genes aufweisen. Schlussfolgerung Mit dieser Arbeit konnten wir demonstrieren, dass durch abberante Methylierung der Promotorregion von EMP3 in oligodendroglialen und astrozytären Tumoren eine verminderte Genexpression nachzuweisen ist. Weiterhin konnten wir unterschiedliche epigenetische Veränderungen von EMP3 in primären und sekundären Glioblastomen nachweisen, die – neben verschiedenen genetischen Veränderungen – z. T. als ursächlich in der Tumorentstehung anzusehen sind. Schlüsselwörter: EMP3, 1p/19q LOH, Gliom, Methylierung, Tumorsppressorgen.
Allelic losses on 19q are found in the majority of oligodendroglial tumors and approximately one-third of diffuse astrocytomas. However, the tumor suppressor genes (TSG) on 19q are still elusive. Using cDNA microarray expression profiling, EMP3 at 19q13.3 was among those genes showing the most pronounced expression differences. In line with this, other authors reported EMP3 as being epigenetically silenced in neuroblastomas and astrocytomas. To further investigate EMP3 as a TSG candidate on 19q13.3, we performed molecular analysis of this gene in 162 human gliomas. Mutation analysis did not reveal EMP3 alteration in 132 gliomas. In oligodendroglial tumors, we found that aberrant methylation in the 5’-region of EMP3 was significantly associated with reduced mRNA expression and LOH 19q. In astrocytomas, EMP3 hypermethylation was also paralleled by reduced expression but was independent of the 19q status. EMP3 hypermethylation was detected in more than 80% of diffuse, anaplastic astrocytomas and secondary glioblastomas. Primary glioblastomas, however, mostly lacked EMP3 hypermethylation and frequently overexpressed EMP3. Our data corroborate that oligodendroglial and astrocytic gliomas often show EMP3 hypermethylation and aberrant expression. Furthermore, our findings suggest that primary and secondary glioblastomas are not only characterized by distinct genetic profiles but also differ in their epigenetic aberrations. Keywords: EMP3, 1p/19q LOH, methylation, glioma, tumor suprressor gene.
