Der Gyrus dentatus ist das primäre Eingangstor der Hauptafferenzen in den Hippocampus und repräsentiert eine von insgesamt nur zwei im Gehirn von Säugetieren existierenden Regionen in denen adulte Neurogenese stattfindet. Während seiner Entwicklung erlangt der Gyrus dentatus durch die Etablierung einer neuen neurogenen Nische (tertiäre Matrix) die Fähigkeit zur fortgesetzten postnatalen Neurogenese. Neurogenese wird durch eine Vielzahl von Transkriptionsfaktoren gesteuert, die sowohl die Proliferation und Differenzierung als auch das Überleben der Progenitorzellen und unreifen Neurone kontrollieren. Bcl11b kodiert für einen hochkonservierten Zinkfinger- Transkriptionsfaktor, der sowohl während der Entwicklung als auch im adulten Hippocampus exprimiert wird. Bcl11b Null-Mutanten sterben kurz nach der Geburt. Um die Funktionen von Bcl11b auch im postnatalen Hippocampus bestimmen zu können, wurde ein Mausstamm verwendet, bei dem Bcl11b konditionell im Vorderhirn deletiert wird. Durch die Phänotypanalyse dieser postnatal lebensfähigen Mutanten konnte ich zeigen, dass Bcl11b essentielle Funktionen während der postnatalen Entwicklung des Gyrus dentatus besitzt: Während die pränatale Entwicklung des Hippocampus in Bcl11b Mutanten normal verläuft, ist die postnatale Neurogenese von Körnerzellen innerhalb der sekundären neurogenen Nische Bcl11b-abhängig. Bcl11b ist einerseits an der Kontrolle der Proliferation der Progenitorzellen der tertiären Matrix beteiligt, andererseits wird Bcl11b auch für die späte Differenzierung der unreifen Neurone im postnatalen Gyrus dentatus benötigt. Der Funktionsverlust von Bcl11b führt in den Mutanten sowohl zu einer signifikanten Reduktion mitotisch aktiver Progenitorzellen als auch einer vermehrten Anzahl unreifer und vermehrt apoptotischer Neurone in der Körnerzellschicht. Die Folge ist ein verkleinerter Gyrus dentatus mit einer signifikanten Reduktion an Körnerzellen in Bcl11b Mutanten. Durch Verhaltensexperimente konnte ich ferner zeigen, dass die gestörte postnatale Neurogenese mit einem eingeschränkten räumlichen Lernverhalten der mutanten Mäuse im Radiallabyrinth assoziiert ist. Meine Untersuchungen zeigen damit erstmals essentielle Funktionen des Transkriptionsfaktors Bcl11b während der postnatalen Neurogenese des Gyrus dentatus und der Ausbildung der normalen Hippocampusfunktion bei Lern- und Gedächtnisprozessen.
The dentate gyrus is the primary afferent pathway into the hippocampus and represents one of two locations with continuing neurogenesis in the adult mammalian brain. During development the dentate gyrus acquires the capacity for ongoing neurogenesis by generating a new neurogenic niche (tertiary matrix). Neurogenesis is regulated by a network of transcription factors that control proliferation, differentiation, as well as survival of the progenitor cells, and immature neurons. Bcl11b encodes a highly conserved zinc finger transcription factor that is expressed in the developing and adult hippocampus. Mice with a null-mutation of the Bcl11b gene die shortly after birth. To determine the role of Bcl11b in the postnatal hippocampus, conditional mutagenesis of the Bcl11b gene in the forebrain was employed. Analysis of these viable mice demonstrates that Bcl11b has essential functions during postnatal development of the dentate gyrus: Bcl11b is dispensable for the prenatal hippocampal development, however postnatal neurogenesis of dentate granule cells from the secondary neurogenic niche depends on Bcl11b. Bcl11b is involved in the control of the proliferating progenitor cells of the tertiary matrix as well as the terminal differentiation of immature neurons. As a consequence, proliferating progenitor cells are significantly depleted in mutants and numbers of immature neurons are increased, which, in turn, fail to undergo appropriate terminal differentiation. In addition, impaired postnatal neurogenesis is associated with an elevated apoptotic cell death in the granule cell layer leading to significant reduction of the dentate gyrus size and cell number at the end of the development. Moreover, the affected postnatal development of the dentate gyrus in the mutants is accompanied by an impairment of spatial learning in the radial arm maze. The data presented here revealed for the first time an essential role for Bcl11b in regulating neurogenesis during the postnatal development of the dentate gyrus, which is necessary for proper hippocampus function in learning and memory processing.
