Selen (Se) ist ein essentielles Spurenelement für Säugetiere. Selenabhängige Proteine, Selenoproteine, enthalten Se als Teil der 21sten proteinogenen Aminosäure, Selenocystein. Selenoenzyme sind an vielfältigen Reaktionen beteiligt, von der Reduktion von Peroxiden bis zur Dejodierung von Schilddrüsenhormonen. Die Funktionen etwa der Hälfte der Selenoproteine sind noch nicht aufgeklärt. Ausgehend von der Beobachtung, dass Mäuse mit genetischer Inaktivierung von Selenoprotein P (SePP) erniedrigte Selenspiegel und Selenoenzymaktivitäten im Gehirn aufweisen, die mit einem neurologischen Phänotyp korrelieren, haben wir uns zum Ziel gesetzt, die Rolle des Spurenelements Se im Gehirn von Säugern zu verstehen. Zum einen sollte der Mechanismus des Se-Transports in das Gehirn untersucht, zum anderen sollte die Rolle von Selenoproteinen für die Integrität und Funktion des Gehirns definiert werden. Durch die stringente Anwendung der transgenen Maustechnologie konnte ein Modell des SePP-abhängigen Se-Transports ins Gehirn erarbeitet und die Beteiligung der endozytischen Rezeptoren aus der LRP- Genfamilie an der gewebespezifischen SePP-Aufnahme heraus gearbeitet werden. Die Expression aller Selenoproteine im Gehirn der Maus wurde systematisch beschrieben. Durch Neuron-spezifische Ausschaltung der tRNA[Ser]Sec konnte gezeigt werden, dass Selenoproteine in Neuronen essentiell sind. Die gezielte Ausschaltung einzelner Selenoproteine ergab, dass Glutathionperoxidase 4 (GPx4) in Neuronen von besonderer Bedeutung ist, während die Thioredoxin Reduktasen 1 und 2 anscheinend für Neurone verzichtbar sind. Schließlich konnte gezeigt werden, dass allen Selenoprotein-, also GPx4-, defizienten Mausmodellen das Fehlen oder der Verlust von Parvalbumin-positiven (PV+) Interneuronen gemeinsam ist. Auch beim Wildtyp ist die Entwicklung von PV+ Zellen in vitro von Se und Vitamin E abhängig. Unsere Daten deuten darauf hin, dass es noch weitere in Neuronen essentielle Selenoproteine gibt. Die Ergebnisse zeigen, dass Selenoproteine für das Säugergehirn essentiell sind. Besonders GPx4 ist für das neuronale Überleben und für die Reifung von PV+ Interneuronen notwendig. In Analogie zu den Mausmodellen besteht die Möglichkeit, dass neurodegenerative Erkrankungen beim Menschen durch Se moduliert werden könnten.
Selenium (Se) is an essential trace element for mammals. Selenium-dependent proteins, selenoproteins, contain Se in the form of the 21st proteinogenic amino acid, selenocysteine. Selenoenzymes are involved in many different types of reactions, ranging from reduction of peroxides to deiodination of thyroid hormones. The functions of about half of all selenoproteins are still unknown. Mice lacking the selenoprotein P (SePP) gene display reduced levels of tissue Se and activities of selenoenzymes, which correlate with a neurological phenotype. Starting from this observation, we wanted to understand the physiological role of Se in the mammalian brain. On one hand, we investigated the mechanism how Se is transported into the brain. On the other hand, we started to define the roles of selenoproteins for integrity and function of the brain. Aided by stringent application of transgenic mouse technologies, we were able to develop a model explaining how SePP functions as a Se carrier which is taken up in a tissue-specific manner by endocytic receptors of the LRP gene family. We systematically described the expression of all selenoproteins in the mouse brain. Neuron-specific inactivation of tRNA[Ser]Sec revealed that selenoproteins are essential for neurons. Targeted disruption of individual selenoprotein genes showed that glutathion peroxidase 4 (GPx4) is essential or neurons, while thioredoxin reductases 1 and 2 are apparently dispensable. Finally, we showed that all mouse models lacking selenoprotein – i.e. GPx4 – expression suffer a lack or loss of parvalbumin (PV)-expressing interneurons. We further demonstrated that development of PV+ cells in vitro depends on Se and vitamin E. Our data suggest that more selenoproteins are essential for neurons. These results demonstate that selenoproteins are indispensable for neurons. In particular, GPx4 is required for neuronal survival and maturation of PV+ interneurons. By analogy, we expect that neurodegenerative disease in humans may be modulated by Se status.