Purpose: This study was conducted to compare differences in dosimetric and clinical endpoints among patients with stage IV head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) treated by HART-SEQ-IMRT and SIB-IMRT. Patients and methods: 44 patients with stage IV HNSCC were prospectively enrolled (16 SIB-IMRT arm and 28 HART-SEQ-IMRT arm). Thirty patients received cisplatin+ 5 Fu weekly with XRT, while 14 received 3 cycles of docetaxel+ Cisplatin+ 5 Fu followed by cetuximab concurrent with XRT. Two- three clinical target volume were defined; CTVC (gross tumor), CTVB (high-risk) and CTVA (low-risk). Dose volume histogram (DVHs) dose metrics comparison between the two techniques was done using ICRU Report 83. Acute and late toxicities using NCI-CTC v.3, tumor response and control rates were compared. Results: After analysis of DVHs, HART-SEQ-IMRT plans resulted in higher levels of Dmean, D50%, D95%, Dmax, Dnear-max, Dmin, Dnear-min, Ddifference, and V95% especially for CTVPTV(high- risk) and CTVPTVC(gross tumor) in comparison to SIB-IMRT. Irrespective of GTV, HART-SEQ-IMRT patients had more XRT interruption than patients in the SIB-IMRT arm (p=0.038), higher grades of weight loss (p=0.045), dysphagia (p=0.019) and erythema (p=0.011). An analysis of patients with GTV≤ 100 cm3 revealed that HART-SEQ-IMRT patients had only higher grades of erythema than patients in the SIB-IMRT arm (p=0.037). There was no statistical significant difference between the two XRT techniques regarding response, the overall residual rate among HART-SEQ-IMRT patients was 25% vs. 31.3% among SIB-IMRT patients (p=0.654). After a median follow-up time of 11.75 months, LRC was achieved in 27/44 patients (61.4%), and distant disease control in 39/44 patients (88.6%). Eight of 44 (18.2%) patients at the last analysis (December 2010) were dead. 10∕28 (35.7%) patients in the HART-SEQ-IMRT had LRF compared to 7\16 (43.8%) in the SIB-IMRT arm (p=0.598). For the 44 patients, 1-year PFS, LRFS, DMFS, and OS were: 58.8%, 61 %, 89.7 %, and 80.6%, respectively. No statistically significant differences were found between the HART-SEQ-IMRT arm and the SIB- IMRT arm regarding 1-year PFS (60.3% vs. 56.3%, respectively), 1-year LRFS (63.9% vs. 56.3%, respectively), 1-year DMFS (87% vs. 93.3 % %, respectively), or 1-year OS (75.3% vs. 87.5%, respectively). Analysis of subgroups of patients (patients with GTV ≤ 100 cm3, TPF patients, and PF patients), showed that the differences in 1-year PFS, 1-year LRFS, 1-year DMFS, and 1-year OS between the HART-SEQ-IMRT arm and the SIB-IMRT arm were not statistically significant. After multivariate Cox’s regression analysis, we could not find any correlation between the XRT technique and different outcome endpoints (toxicities, survival, and control rates) except for dysphagia and erythema, in which the HART-SEQ-IMRT technique was predictor for grade III dysphagia and erythema. Regarding systemic therapy, patients who received neoadjuvant TPF followed by cetuximab concurrent with XRT experienced worse PFS and LRFS than patients who received XRT concurrent with PF; 1-year PFS (35.7% vs. 69.7%, respectively), and 1-year LRFS (35.7% vs. 73%, respectively). Patients who experienced an XRT interruption had worse PFS and LRFS, DMFS, and OS than patients who did not; 1-year PFS (35.7% vs. 69.7%, respectively), 1-year LRFS (35.7% vs. 73%, respectively), 1-year DMFS (70.7% vs. 96.7% %, respectively), and 1-year OS (54.4% vs. 93.2%, respectively). Tumors of oral cavity, volume of GTV, and PTVA(low-risk)Ddifference proved to be predictors for XRT interruption. HART-SEQ-IMRT, volume of GTV, and CTVB(high-risk) mean dose were significant predictors for grade III dysphagia. HART-SEQ-IMRT was predictor for grade III erythema. PTVA(low-risk) D2% , and oral cavity mean dose were predictor for grade III mucositis. Contralateral parotid mean dose correlated with xerostomia. Conclusion: HART-SEQ-IMRT resulted in higher doses to target volumes especially to nodal target volumes than SIB-IMRT. Nevertheless, higher doses were not translated into better tumor response and control rates. HART- SEQ-IMRT technique with reference to SIB-IMRT was predictor for grade III dysphagia and erythema. Preliminary survival data revealed no differences between HART-SEQ-IMRT technique and SIB-IMRT technique. SIB-IMRT implementation is logistically easier; furthermore, it provides satisfactory results comparable to HART-SEQ-IMRT. This study suggests that SIB- IMRT could be a routine treatment in a subset of patients with LAHNSCC (with GTV ≤ 100 cm3, and tumors not involving neurologic structures); however, SIB-IMRT should be further investigated in the context of larger tumors in order to find the maximal volume of GTV that can be treated using SIB-IMRT without devastating morbidity. LRF remains the most difficult challenge in treatment of LAHNSCC. Neoadjuvant TPF therapy followed by cetuximab concurrent with XRT, and XRT interruption correlated with LRF. Cetuximab alone concurrent with XRT did not add much benefit as regards LRC. More effective systemic agent combination should be explored. Even in the context of IMRT, dose escalation and acceleration of OTT in LAHNSCC patients is associated with XRT interruption. In our study, XRT interruption was associated with worse survival rates. Future studies with introduction of molecular functional imaging could add further improvement in the definition of different target tumor volumes and OARs.
Ziel: Vergleich der intensitätsmodulierter hyperfraktionierter akzelerierter Strahlentherapie mit sequentieller Feld (HART-SEQ-IMRT) Technik mit Intensitätsmodulierter akzelerierter Strahlentherapie mit simultan integriertem Boost (SIB-IMRT) Technik zur Behandlung neu diagnostizierter, unbehandelter lokal fortgeschrittenen Plattenepithelialkarzinom der Kopf- Halsregion (LAHNSCC) bezüglich Dosisverteilung, Toxizität, Tumorkontrolle und Überleben. Patienten und Methode: Es werden insgesamt 44 Patienten mit einem LAHNSCC prospektiv evaluiert, von denen 28 mit HART-SEQ-IMRT Technik und 16 mit SIB-IMRT Technik behandelt werden. Die Dosen für die Risiko-Organe und für die Targetvolumen wurden von den Dosis-Volumen-Histogrammen (DVH) entnommen. Die Akut- und Spättoxizitat wurden bewertet. Das Überleben und die lokoregionale Kontrolle wurden ermittelt. Ergebnisse: Für HART-SEQ-IMRT Pläne wird eine höhere Dmean, D50%, D95%, Dmax, Dnear-max, Dmin, Dnear-min, Ddifference, und V95% besonders für CTV\PTV (high-risk) und CTV\PTVC (gross Tumor) im Vergleich zu SIB-IMRT- erreicht. Unabhängig von Tumorvolumen haben mehr Patienten im HART-SEQ-IMRT Arm die Strahlentherapie unterbrochen als Patienten im SIB-IMRT Arm (p = 0,038). Bei Patienten im HART-SEQ-IMRT Arm wurde eine höhere Gewichtsabnahme (p = 0,045), mehr Dysphagie Beschwerden (p = 0,019) und ein stärkeres Erythem (p = 0,011) beobachtet. Patienten mit einen Tumorvolumen ≤ 100cm3 hatten ein signifikant verstärktes Erythem im Bestrahlungsfeld in der HART-SEQ-IMRT-Gruppe im Vergleich zur SIB-IMRT-Gruppe (p=0,037). Es gab keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den zwei Techniken im Bezug auf die Remission. Nach einem medianen Follow-up von 11,75 Monaten hatten 10 \ 28 (35,7%) der HART-SEQ-IMRT- Patienten ein lokoregionäres Rezidiv (LRF) im Vergleich zu 7\16 (43,8%) im SIB-IMRT-Arm (p = 0,598). Nach derselben Nachbeoabachtungszeit hatten 25 (56,8%) Patienten keine Progression, 5 (11,4%) ein lokales Rezidiv, 4 (9,1%) ein regionales Rezidiv und 5 (11,4%) sowohl ein lokales wie auch regionales Rezidiv. Außerdem hatten 2 Patienten Fernmetastasen ohne ein lokoregionäres Therapieversagen (4,5%) und 3 (6,8%) hatten lokoregionale Rezidive und Fernmetastasen. Lokalregionärrezidive traten bei 17 Patienten auf, entsprechend einer lokoregionäre Tumorkontrollrate von 61,4% und Fernmetastasen traten bei 5/44 Patienten (11,4%) auf. Acht von 44 Patienten (18,2%) sind zum Zeitpunkt der letzten Analyse (Dezember 2010) verstorben. Für alle 44 Patienten betrug das 1-Jahresprogressionsfreie Überleben (PFS), das lokoregionärrezidivfreie Überleben (LRFS), das Metastasenfreie Überleben (DMFS) und das Gesamtüberleben (OS) 58,8%, 61%, 89,7%, und 80,6%. Es gab keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen HART-SEQ-IMRT Arm und SIB-IMRT Arm im 1-Jahres-PFS (60,3% vs. 56,3%), 1-Jahres-LRFS (63,9% vs. 56,3%), 1-Jahre- DMFS (87% vs. 93,3%%), oder 1-Jahres-OS (75,3% vs. 87,5%). Die weitere Analyse der Untergruppen von Patienten (Patienten mit GTV ≤ 100 cm3, TPF Patienten und PF Patienten), zeigten keine statistisch signifikanten Unterschiede im 1-Jahres- PFS, 1- Jahres-LRFS, 1-Jahres- DMFS und 1-Jahres- OS zwischen den beiden Therapiearmen. Das PFS und das LRFS waren ebenfalls besser nach der Cisplatin- 5FU-haltigen Radio-Chemotherapie (PF-Gruppe) im Vergleich zur Induktionschemotherapie mit Docetaxel-Cisplatin-5FU- gefolgt von Strahlentherapie und simultanem Cetuximab (TPF-Gruppe). Es ergaben sich folgende Überlebensraten: 1-Jahres-PFS (PF:69,7% vs. TPF:35,7%), 1-Jahres-LRFS (PF:73% vs. TPF:35,7%). Patienten mit Strahlentherapiepausen hatten schlechtere PFS (35,7% vs. 69,7%), LRFS (35,7% vs. 73%), DMFS (70,7% vs. 96,7%%) und OS (54,4% vs. 93,2%) im Vergleich zu den Patienten, die die Strahlentherapie ohne Unterbrechung erhalten haben. Primären Tumoren der Mundhöhle, GTV-Volumina, und PTVA(low-risk) -Ddifference waren die Hauptursachen für eine Strahlentherapieunterbrechung. HART-SEQ-IMRT, GTV- Volumina und CTVB(high-risk) Dmean waren signifikante Ursachen für die Entwickelung einer Grad III Dysphagie. HART-SEQ-IMRT war eine signifikante Ursache für die Entwickelung einer Grad III Erythem. PTVA(low-risk) Dnear-max, und der Mundhöhle Dmean waren signifikante Ursachen für die Entwickelung einer Grad III Mukositis. Die Kontralaterale Parotis Dmean korrelierte mit Grade III Xerostomie. Die neoadjuvante TPF-Therapie gefolgt von Cetuximab in Kombination mit der Strahlentherapie, wie auch Strahlentherapieunterbrechung korreliert signifikant mit der Lokoregionären Rezidivrate. Schlussfolgerungen: Die HART- SEQ-IMRT Technik konnte trotz höhere Targetvolumendosen am Primärtumor + befallenen Lymphknoten im Vergleich zu SIB-IMRT Technik keine signifikante Verbesserung der Tumorresponse und lokalen Kontrolle erzielen. Es konnte eine Korrelation zwischen der Strahlentherapietechnik (HART-SEQ-IMRT) und der Stärke des Erythems sowie der Dysphagie beobachtet werden. Keine Korrelation konnte hingegen zwischen der Technik und weiteren Toxizitäten, dem Überleben und den Kontrollraten gefunden werden. Die Durchführung der SIB-IMRT ist ökonomischer und führte zu vergleichbaren Ergebnissen wie HART-SEQ-IMRT. Diese Studie zeigt, dass die SIB-IMRT zur Routine Behandlung von Patienten mit LAHNSCC mit Tumorvolumen ≤ 100 cm3 ohne Beteiligung neurologischer Strukturen geeignet ist. Für größere Tumorvolumina muss die Wertigkeit der SIB-IMRT Technik im Rahmen weiterer klinischer Studien geprüft werden. Das Lokoregionäre Rezidiv bleibt die größte Herausforderung beim lokal fortgeschrittenen Kopf-Hals Tumor. Auch bei Anwendung unterschiedlicher modernster IMRT Verfahren sind toxizitäten-bedingte Therapieunterbrechungen- allerdings im geringeren Ausmaß als mit der 3D-konformalen Strahlentherapie- nicht komplett zu vermeiden. Zukünftige Studien unter Einleitung Z.B. molekularer Funktionsbildgebung, ist eine weitere Verbesserung in der Differenzierung von Tumorvolumen und Risikostrukturen vorzubehalten.
