Die hypertrophe Kardiomyopathie (HCM) ist die zweithäufigste Kardiomyopathie und die häufigste hereditäre kardiale Erkrankung. Als primäre genetische Kardiomyopathie gewinnt die Non-Compaction-Kardiomyopathie (NC) zunehmend an Bedeutung. Veränderungen in der Struktur der Kopplungsproteine zwischen N-Cadherin und Zytoskelett können zu Kardiomyopathien führen. N-Cadherin dient als einziges klassisches Cadherin der Verbindung von Herzmuskelzellen und der Stabilisierung ihres Zytoskeletts. Sein eingeschränkter oder totaler Funktionsverlust im Tierversuch weist schwerwiegende Folgen auf. Ein Nachweis von Mutationen im N-Cadherin-Gen, welche eine Kardiomyopathie verursachen, steht noch aus. Das Aufzeigen von Mutationen im N-Cadherin-Gen könnte das Verständnis für die Ätiologie der Erkrankung verbessern und neue Möglichkeiten für Diagnostik und Therapie eröffnen. In dieser Arbeit wurden die N-Cadherin- Gene von 58 Patienten mit HCM und von 47 Patienten mit NC auf Mutationen untersucht. Dazu wurde die Patienten-DNA aus Leukozyten extrahiert und alle 16 Exons des N-Cadherin-Gens mittels PCR amplifiziert. Anschließend erfolgte die Sequenzierung und der Vergleich mit der Referenzsequenz. Im N-Cadherin-Gen konnten insgesamt 14 Varianten aufgezeigt werden, von denen sechs bereits bekannt waren. Neben acht synonymen SNPs konnten vier nichtsynonyme Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs) sowie zwei mutmaßliche Mutationen nachgewiesen werden. Anschließend wurde noch ein Kontrollkollektiv aus 350 gesunden Patienten und ein Kollektiv aus weiteren 233 HCM-Patienten auf die Mutation hin untersucht. Hierfür wurde neben der Sequenzierung auch die Restriktions-Fragment- Längen-Polymorphismen-Analyse angewandt. Es konnten vier nichtsynonyme SNPs und zwei Mutationen, die alle in der Gruppe der HCM- Patienten auftraten, im Rahmen dieser Arbeit identifiziert und als mögliche genetische Ursache für die HCM diskutiert werden. Eine vollständige Aufklärung der Bedeutung dieser Varianten und deren Zusammenhang mit genetischen Kardiomyopathien bleibt jedoch weiteren Untersuchungen vorbehalten.
Hypertrophic cardiomyopathy (HCM) is the second most common cardiomyopathy and the most common hereditary cardiac disease. As primary genetic cardiomyopathy the non-compaction cardiomyopathy (NC) is becoming increasingly important. Structural changes of the coupling between N-cadherin proteins and cytoskeleton can lead to cardiomyopathy. N-cadherin is the only classic Cadherin within the connection of heart muscle cells and stabilization of the cytoskeleton. Its reduced or total loss of function showed serious aftereffects in animal studies. Detection of mutations in the N-cadherin gene, which cause a cardiomyopathy, is still pending. The demonstration of mutations in the N-cadherin gene could improve the understanding of the etiology of the disease and open up new opportunities for diagnosis and therapy. In this work, the N-cadherin genes of 58 patients with HCM and 47 Patients with NC were screened for mutations. For that the patient's DNA was extracted from leukocytes and all 16 exons of the N-cadherin gene were amplified by PCR. Afterwards is the sequencing and the comparison with the reference sequence. In the N-cadherin gene a total of 14 variants could be identified, of which six were already known. Besides eight synonymous SNPs, four non-synonymous single nucleotide polymorphisms (SNPs) and two suspected mutations were detected. Subsequently a control group of 350 healthy patients and a collective of 233 other HCM patients were screened for the mutations. In addition to the sequencing the restriction fragment length polymorphisms was applied. There were four non-synonymous SNPs and two mutations, which occured all in the group of HCM patients, identified in this study and discussed as potential genetic cause of HCM. A complete analysis of the meaning of these variants and their relationship to genetic cardiomyopathy will remain to further investigations.
