Der Zellzyklusregulator Cyclin D1 spielt eine Schlüsselrolle in der Progression der G1-Phase. Zahlreiche experimentelle und klinische Studien ermittelten eine erhöhte Cyclin D1 Expression im Mammakarzinom und eine Assoziation von erhöhter Cyclin D1 Expression und schlechter Prognose bzw. schlechter Tamoxifenresponsivität beim Mammakarzinom. Der cyclin-abhängige Kinase-Inhibitor p27 hat eine wesentliche inhibierende Funktion in der Progression des Zellzyklus am Übergang der G1- in die S-Phase. Verschiedene experimentelle und klinische Studien am Mammakarzinom wiesen auf tumorsuppressive Eigenschaften von p27 hin und ergaben einen Zusammenhang zwischen verminderter p27 Expression und schlechter Prognose bzw. schlechtem Ansprechen auf eine Therapie mit Tamoxifen. Die Funktion des Östrogenrezeptors β (ERβ) im Mammakarzinom ist noch unklar. Nach Erkenntnissen aus experimentellen Studien scheint ERβ eine inhibierende regulatorische Wirkung auf ERα und dessen proliferative Effekte zu haben. Zudem kamen unterschiedliche experimentelle und klinische Studien zu dem Ergebnis einer verminderten ERβ Expression im Mammakarzinom und einer Korrelation zwischen einer ERβ Überexpression und einer günstigeren Prognose bzw. besserem Ansprechen auf Tamoxifen beim Mammakarzinom. Die klinische Bedeutung von Cyclin D1, p27 und ERβ als prognostische und prädiktive Marker ist jedoch weiterhin kontrovers. Daher wurde in der vorliegenden Studie die Expression von Cyclin D1, p27 und ERβ mittels Immunhistochemie an archiviertem, formalin- fixiertem, in Paraffin eingebettetem Tumorgewebe von 143 hormonrezeptorpositiven Mammakarzinompatientinnen, die eine adjuvante endokrine Therapie erhalten hatten, bestimmt. Nach einem medianen Beobachtungszeitraum von 87 Monaten wurden retrospektiv Gesamtüberleben und rezidivfreies Überleben nach Kaplan-Meier berechnet und mit dem Log-rank-Test überprüft, um die prognostische und prädiktive Relevanz der isolierten und kombinierten Expression von Cyclin D1, p27 und ERβ zu untersuchen. Dabei wurde das gesamte Patientinnenkollektiv untersucht. Des Weiteren erfolgte eine Subgruppenanalyse der Patientinnen, die Tamoxifen für mindestens 5 Jahre eingenommen hatten oder einen Progress der Mammakarzinomerkrankung unter Tamoxifen erlitten hatten. Diese Subgruppenanalyse umfasste 75 Patientinnen und hatte die Untersuchung der prädiktiven Bedeutung von Cyclin D1, p27 und ERβ bezüglich einer Tamoxifentherapie zum Ziel. Cyclin D1 wurde in 48 von 141 (34%) Mammakarzinomen exprimiert. Eine hohe Cyclin D1 Expression war in univariater Analyse mit einer ungünstigen Prognose assoziiert. Es zeigte sich eine signifikante Korrelation hoher Cyclin D1 Färbeintensität mit kürzerem rezidivfreien Überleben (p<0,0001) und kürzerem Gesamtüberleben (p=0,0211). In der univariaten Überlebensanalyse der Subgruppe mit Patientinnen, die Tamoxifen 5 Jahre eingenommen hatten oder unter Tamoxifentherapie einen Progress erlitten hatten, war eine hohe Cyclin D1 Färbeintensität signifikant (p=0,0059) mit einem kürzeren rezidivfreien Überleben assoziiert. Eine hohe p27 Expression lag in 69 von 142 (49%) Fällen vor. Weder im Gesamtkollektiv, noch in der Subgruppe der regulären Tamoxifeneinnahme konnte ein Einfluss der Überexpression von p27 auf das Gesamtüberleben oder das rezidivfreie Überleben nachgewiesen werden. ERβ war in 31 von 142 (22%) Mammakarzinomen überexprimiert. Ein signifikanter Einfluss der Überexpression von ERβ auf das Gesamtüberleben und das rezidivfreie Überleben konnte nicht ermittelt werden. Es zeigte sich jedoch ein Trend zu einem günstigeren Krankheitsverlauf bei ERβ Überexpression im Gesamtkollektiv und in der Subgruppe der regulären Tamoxifeneinnahme. Die Kombination aus niedriger ERβ Expression und positivem Cyclin D1 Status im Mammakarzinom war in univariater Analyse mit einem signifikant kürzeren rezidivfreien Überleben in der Subgruppe der regulären Tamoxifeneinnahme assoziiert (p=0,0181). Die vorliegende Studie zeigt in univariater Analyse, dass eine hohe Cyclin D1 Expression im hormonrezeptorpositiven Mammakarzinom mit einer ungünstigen Prognose und einer schlechten Tamoxifenresponsivität assoziiert ist. Zudem korreliert die Kombination von niedriger ERβ Expression und positivem Cyclin D1 Status in univariater Analyse mit einem schlechten Ansprechen auf eine Tamoxifentherapie im hormonrezeptorpositiven Mammakarzinom. Die Expression von p27 und ERβ hat keinen signifikanten Einfluss auf das Überleben und die Tamoxifenresponsivität. Es zeigt sich jedoch ein Trend zu einem günstigeren Krankheitsverlauf und einer besseren Tamoxifenresponsivität bei ERβ Überexpression.
The cell cycle regulator cyclin D1 plays a pivotal role in the progression through the G1 phase. Numerous experimental and clinical studies found an overexpression of cyclin D1 and an association of cyclin D1 overexpression with a worse prognosis and tamoxifen resistance respectively in breast cancer. The cyclin-dependent kinase inhibitor p27 exerts a crucial function in the cell cycle progression at the transition of the G1 to the S phase. Various experimental and clinical studies on breast cancer attributed a tumorsuppressive function to p27 and found an association of low p27 expression with a worse prognosis and a worse responsiveness to tamoxifen. The function of the estrogen receptor β (ERβ) in breast cancer is yet not fully understood. Results from experimental studies suggest an inhibitory regulatory function on ERα and its proliferative effects. Several experimental and clinical studies found reduced ERβ expression in breast cancer cells and a correlation between ERβ overexpression and a better prognosis and a better responsiveness to tamoxifen respectively in breast cancer. However, the clinical significance of cyclin D1, p27 and ERβ as prognostic and predictive factors in breast cancer remains controversial. Hence, the present study examined the expression of cyclin D1, p27 and ERβ immunohistochemically on archival, formalin-fixed, paraffin-embedded breast cancer specimens of 143 hormone receptor positive patients who received an adjuvant tamoxifen-based therapy. After a median follow-up of 87 months overall survival and disease- free survival were analysed using the Kaplan-Meier method and the log-rank test in order to examine the prognostic and predictive relevance of the single as well as the combined expression of cyclin D1, p27 and ERβ. This analysis was done on the whole study population as well as on a subgroup comprising only those patients who had taken tamoxifen for at least 5 years and/or who relapsed under tamoxifen. This subgroup-analysis comprising 75 patients aimed at the determination of the mere predictive value of cyclin D1, p27 and ERβ regarding tamoxifen. Cyclin D1 was expressed in 48 of 141 (34%) breast cancer specimens. High cyclin D1 expression was associated with an adverse prognosis in univariate analysis. The present study showed a significant correlation between high cyclin D1 staining intensity and shorter disease-free survival (p<0,0001) and shorter overall survival (p=0,0211). The univariate subgroup- analysis of patients who had taken tamoxifen for at least 5 years and/or who relapsed unter tamoxifen therapy showed a significant association between high cyclin D1 staining intensity and shorter disease-free survival (p=0,0059). High p27 expression was observed in 69 of 142 (49%) cases. Neither the analysis of the whole study population, nor the subgroup-analysis yielded a significant influence of p27 expression on disease-free survival or overall survival. 31 out of 142 (22%) breast cancer specimens showed ERβ overexpression. A significant influence of ERβ overexpression on disease-free survival or overall survival could not be demonstrated. However, ERβ overexpression showed a trend for a better outcome in both the whole study population and the subgroup of regular tamoxifen treatment. The combination of low ERβ expression and positive cyclin D1 status was significantly associated with a shorter disease-free survival in the subgroup of regular tamixofen therapy in univariate analysis (p=0,0181). The present study shows in univariate analysis that high cyclin D1 expression in hormone receptor positive breast cancer is associated with an adverse prognosis and a worse responsiveness to tamixofen. In addition, the combination of low ERβ expression and positive cyclin D1 status correlates with tamoxifen resistance in hormone receptor positive breast cancer in univariate analysis. The expression of p27 and ERβ has no significant influence on survival and tamoxifen response in hormone receptor positive breast cancer. However, there is a trend for a better outcome and a better tamoxifen responsiveness in ERβ- overexpressing breast cancer.
