Diffusion Tensor Imaging (DTI) erlaubt eine nicht-invasive diffusionbasierte Gewebe- charakterisierung und eröffnet über diesen Weg völlig neue Möglichkeiten in der radiologischen Diagnostik. Zum einen erlaubt die Methode eine deutlich sensitivere Detektion von pathologischen Veränderungen auf mikrostruktureller Ebene, welche in konventionellen MRT-Methoden häufig nicht nachweisbar sind. Zum anderen ergeben sich über die Quantifizierung und Verlaufsbeurteilung von Diffusionsparametern (z.B. Parallele, Radiale und Mittlere Diffusivität bzw. Fraktionelle Anisotropie – PD, RD, MD, FA) neue Ansätze für das Therapiemonitoring bei verschiedenen Krankheitsbildern. Darüber hinaus ist DTI - neben der primären Anwendung im Bereich der Neuroradiologie - auch für die Untersuchung und Charakterisierung anderer Gewebe, insbesondere quergestreifter Muskulatur sehr interessant. Alle Arbeiten, die im Rahmen dieser Habilitation durchgeführt wurden, haben untersucht, wie man die Methode DTI für die radiologische Diagnostik anwenden und weiter verbessern kann. Der erste Teil, der hier vorgestellten Arbeiten zeigt bei drei verschiedenen neuropsychiatrischen Erkrankungen (Amyotropher Lateralsklerose, Schizophrenie, anti- NMDA-Rezeptor-Enzephalitis), dass DTI pathologische Veränderungen detektieren kann, auch wenn die Standardbildgebung unauffällig bleibt. Dies belegt beispielhaft die hohe Sensitivität der Methode für mikrostrukturelle pathologische Veränderungen. In der ersten Arbeit wird am Beispiel von ALS-Patienten gezeigt, wie die Detektion krankheitsspezifischer Veränderungen verbessert werden kann. Die Diagnose einer ALS beruht aktuell im Wesentlichen auf den klinischen Zeichen und die Bildgebung dient lediglich dem Ausschluss anderer Erkrankungen, die eine ähnliche Symptomatik hervorrufen können. Die hier vorgestellte Arbeit belegt die zuverlässige Detektion mikrostruktureller Läsionen dieser Erkrankung, zeigt aber auch den Einfluss verschiedener Auswertestrategien auf die diagnostische Genauigkeit von DTI–Analysen. Die Ergebnisse demonstrieren, wie durch eine optimierte DTI-Methodik Sensitivitäts- und Spezifitätswerte erreicht werden, die eine zuverlässige Abklärung einer ALS-Verdachtsdiagnose möglich machen. In der zweiten hier vorgestellten Arbeit wurden Patienten mit einer Schizophrenie untersucht, ein Krankheitsbild, das in der Regel durch einen unauffälligen Befund in der MR-Routinebildgebung gekennzeichnet ist. In dieser Arbeit wurden die pathophysiologischen Ursachen einer bereits seit längerem diskutierten Affektion frontaler und temporaler Faserbahnen bei Patienten mit Schizophrenie untersucht. Die Arbeit hat \- 68 -nachweisen können, dass die Reduktion von FA-Werten innerhalb der frontotemporalen weißen Substanz auf eine Erhöhung der Diffusivität quer zur Hauptfaserrichtung zurückzuführen ist, was wiederum auf eine gestörte Myelinisierung dieser Faserbahnen hindeutet. In der dritten Arbeit zu diesem Themenkomplex wurde bei Patienten mit einer anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis nachgewiesen, dass trotz unauffälliger Standardbildgebung ausgedehnte strukturelle Auffälligkeiten, insbesondere in den cingulären Fasertrakten bestehen. Diese Studie lieferte damit erstmals eine neurobiologische Ursache, für die von den Patienten häufig beklagten und auch neuropsychologisch nachweisbaren kognitiven Defizite. Zwei weitere Arbeiten untersuchen inwieweit sich DTI für die Therapieverlaufsbeurteilung bei Patienten mit Niemann-Pick Typ C (NPC) unter einer medikamentöser Therapie bzw. bei Hydrocephalus Patienten nach operativer Therapie eignet. Für Patienten mit NPC, einer metabolisch bedingten neurodegenerativen Erkrankung, steht seit wenigen Jahren eine medikamentöse Therapie zur Verfügung. Um frühzeitig ein Ansprechen auf die Therapie nachweisen bzw. den Therapieverlauf genauer überwachen zu können, sind objektive Biomarker nötig. In einer weiteren hier vorliegenden Arbeit wurde DTI verwendet, um den Krankheitsverlauf vor bzw. nach einem Jahr medikamentöser Therapie zu evaluieren. Die Ergebnisse zeigten bei NPC- Patienten signifikant niedrigere FA-Werte, die sich unter Therapie aber nicht weiter verschlechterten. Diese Arbeit demonstriert zum einen noch einmal die hohe Sensitivität in der Beurteilung mikrostruktureller Integrität und zeigt darüber hinaus beispielhaft wie durch lokale und globale Analysemethoden eine DTI basiertes Therapiemonitoring möglich ist. In einer weiteren Arbeit, die ein DTI-basiertes Monitoring evaluiert hat, wurde bei Patienten mit Hydrocephalus überprüft, ob es bei diesen Patienten nach einer erfolgreichen operativen Therapie wieder zu einer Normalisierung von DTI-Parametern kommt. Dies wäre die Grundvoraussetzung, um DTI bei dieser Erkrankung als postoperatives Therapiemonitoring einsetzen zu können. In dieser Arbeit zeigte sich allerdings, dass die DTI-Veränderungen auch noch mehrere Wochen postoperativ im Wesentlichen unverändert nachweisbar sind. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass DTI als Therapiemonitoring für dieses Krankheitsbild offenbar nicht geeignet ist. Auch außerhalb des Hirngewebes bietet DTI interessante Möglichkeiten für die radiologische Diagnostik, wie in der letzten hier vorgestellten Arbeit gezeigt wird. In dieser Arbeit wurde die Unterschenkelmuskulatur von gesunden Probanden mittels DTI untersucht. In Kombination mit einer Muskelbiopsie und histologischen Aufarbeitung konnte erstmals ein Zusammenhang zwischen der Muskelfaserzusammensetzung und DTI- Parametern nachgewiesen werden. Eine nicht-invasive Muskelfasertypisierung erscheint damit realisierbar. Dies eröffnet neue diagnostische Möglichkeiten zum Beispiel bei neuromuskulären Erkrankungen aber auch für das Monitoring von Trainingsprozessen. Zusammenfassend kann gesagt werden, dass DTI eine einzigartige Methode ist, um nicht–invasiv die Gewebemikrostruktur zu untersuchen. Hierdurch ergeben sich vielfältige neue Möglichkeiten für die Anwendung in der Radiologie. Vor einer breiten Verwendung in der klinischen Routine sind weitere Optimierungen und Standardisierungen im Hinblick auf die Aufnahmeprotokolle und Auswerteverfahren nötig. Gelingt dies, wird DTI schon bald zu den unverzichtbaren Methoden innerhalb der radiologischen Diagnostik gehören.
Diffusion Tensor Imaging (DTI) allows a non-invasive diffusion-based tissue characterization and thus offers completely new possibilities in the field of diagnostic radiology. On the one hand, this method allows an improved detection of pathological changes at the microstructural level, which are frequently not detectable in conventional MRI methods. On the other hand new strategies for therapy monitoring are feasible by quantification of diffusion parameters (e.g., Parallel, Radial and Mean Diffusivity and Fractional Anisotropy - PD, RD, MD, FA). In addition to the primary application in the field of neuroradiology DTI is also suitable for the investigation and characterization of other biological tissues, especially striated muscle. All experiments and studies presented here have investigated how DTI can be used and improved in the field of diagnostic radiology. In the first part of the work presented here we will show in 3 different neuropsychiatric diseases (amyotrophic lateral sclerosis, schizophrenia, anti-NMDA receptor encephalitis) that DTI can detect pathological changes, even if the standard imaging remains normal. This is one example of the high sensitivity of the method for pathological microstructural changes. In the first paper it is investigated how the detection of disease-specific changes can be improved. in a cohort of ALS patients. The diagnosis of ALS is currently based mainly on the clinical signs and imaging is performed merely for the exclusion of other disorders that can cause similar symptoms. The work presented here demonstrates the reliable detection of microstructural lesions of this disease, but also shows the influence on the diagnostic accuracy using different DTI evaluation strategies. The results reveal how sensitivity and specificity values can be optimized to a level that makes an imaging based ALS diagnosis possible. In the second study presented here, patients suffering from schizophrenia were investigated. in Routine MR imaging in patients with schizophrenia is usually unremarkable. However previous DTI studies have demonstrated an affection of frontal and temporal fibre tracts reflected by a decrease of FA values. Our study was able to demonstrate that the reduction of FA values within the frontotemporal white matter is based on an increase in radial diffusivity, which suggests an impaired myelination of fibre tracts. In the third study presented here we could show in patients with anti-NMDA receptor encephalitis that despite unremarkable standard imaging extensive structural abnormalities exists, particularly in the cingulate fibre tracts. For the first time the study provided a neurobiological explanation for the neuropsychological cognitive deficits in this patient group. Two further studies examined to which extent DTI is suitable as a therapy monitoring tool in patients with Niemann-Pick type C (NPC) or in hydrocephalus patients after surgical therapy. NPC is a metabolically related neurodegenerative disease and since few years a drug therapy for patients is available. In order to monitor the therapy objective biomarkers are needed. We used DTI to evaluate the course of disease before or after one year of drug treatment. The results showed significantly lower FA values compared to healthy controls, but not further deteriorated under therapy. This demonstrates again the high sensitivity in the assessment of microstructural integrity and also shows an example of how local and global analysis of DTI parameters makes treatment monitoring possible. In the second work, that has evaluated a DTI-based therapy monitoring we examined patients with hydrocephalus. We investigated whether DTI parameters normalize after successful surgical treatment in these patients. This would be the basic requirement in order to use DTI as a postoperative treatment monitoring tool. However our results showed that the DTI parameters do not significantly change even several weeks after surgery. This suggests that DTI is obviously not suitable as a therapeutic monitoring for this disease. Also outside of brain tissue DTI offers interesting possibilities, as shown in the last work presented here. In this study the lower leg muscles of healthy volunteers was examined with DTI. In combination with a muscle biopsy and histological examination a correlation between muscle fibre composition and DTI parameters were demonstrated. A non-invasive muscle fibre typing thus appears feasible. This opens up new diagnostic possibilities, including neuromuscular disorders but also for the monitoring of training processes. In summary it can be concluded that the DTI is a unique method to non-invasively examine tissue microstructure. This results in a wide range of new possibilities for the application in field of diagnostic radiology. However before a widespread use in clinical routine can be achieved further optimization and standardization with respect to imaging protocols and evaluation methods are needed. If this succeeds, DTI will soon belong to the essential methods in diagnostic radiology.
