Bluthochdruck ist eine komplexe genetische Erkrankung, an deren Ausprägung eine nach wie vor noch unbekannte Anzahl von Genen und genetischen Varianten beteiligt ist. Seltene monogene Hypertonieformen sind ungeachtet des großen technologischen Fortschritts und umfangreicher genomweiter Assoziationsstudien ein hilfreiches Instrument, neue genetische Hintergründe und physiologische Mechanismen der Blutdruckregulation zu identifizieren. Das Bilginturan-Syndrom (HTNB, OMIM%112410) ist durch eine autosomal-dominante Hypertonie charakterisiert, die mit Brachydaktylie Typ E assoziiert ist. Pathophysiologisch ähnelt sie der essentiellen Hypertonie in der allgemeinen Bevölkerung. Klinische und physiologische Untersuchungen konnten sekundäre Hypertonieformen und eine Beteiligung der Salz-Wasser-Regulation ausschließen. Betroffene sterben vor Vollendung ihres 50. Lebensjahrs an den Folgen eines Schlaganfalls. Der Bluthochdruck manifestiert sich bereits im frühen Kindesalter und stellt das leitende Diagnostikkriterium des Syndroms dar. Der Hypertonus ist sehr wahrscheinlich auf einen erhöhten peripheren Gefäßwiderstand zurückzuführen, der durch eine Hyperplasie der arteriellen Tunica media bedingt ist. Der Skelettphänotyp der Betroffenen zeichnet sich durch eine Brachydaktylie des Typs E und Kleinwüchsigkeit aus. HTNB wurde, basierend auf der von Bilginturan beschriebenen türkischen Familie und fünf weiteren Familien, auf den kurzen Arm des Chromosoms 12 kartiert. Das Syndrom ist genomisch mit einer Inversion innerhalb des minimalen Kopplungsintervalls assoziiert. Die Inversionsregion ist durch multiple nichtkodierende RNAs gekennzeichnet. In zwei Translokationsfamilien mit BDE, t(4;12)(q13.2-13.3;p11.2) und t(8;12)(q13;p11.2), ist eine reduzierte chondrogene Expression des Gens PTHLH ursächlich für die Entwicklung der BDE. Der zugrundeliegende Mechanismus ist die translokationsbedingte Abkopplung des für die Gliedmaßenentwicklung essentiellen regulatorischen Elementes CISTR-ACT von dem durch dieses Element regulierten Gens PTHLH, was zur Dysregulation eines transkriptionsabhängigen Netzwerkes führt, dem PTHLH, SOX9 und eine lncRNA angehören. Auch in Patienten mit Hypertonie/BDE ist die chondrogene PTHLH-Expression vermindert. Eine mögliche Einflussnahme des für Hypertonie/BDE ursächlichen genetischen Defektes auf den cAMP/PKA-Signalweg als dysregulierte kausale Kaskade für Brachydaktylie Typ E, Kleinwuchs und arterielle Hyperplasie wird diskutiert.
Hypertension is a complex genetic disease, and its development is influenced by an unknown genes and genetic variations. Mendelian forms of hypertension are a valuable tool to identify new genetic causes and physiological mechanisms. Technological progress in genome-wide association studies has been only marginally helpful. The Bilginturan syndrome (HTNB, OMIM%112410) is characterized by an autosomal-dominant hypertension with brachydactyly type E (BDE). The skeletal phenotype is invariably characterized by brachydactyly type E and short stature. HTNB resembles essential hypertension in the general population. The hypertension is not salt-sensitive, renin-angiotensin, and sympathetic systems are normal. Cause of death in affected individuals is stroke below the age of 50 years. The hypertension is manifest in early childhood and guides diagnosis and treatment for HTNB. The Tunica media of peripheral arteries features smooth muscle cell hyperplasia and increased peripheral resistance. HTNB was mapped on the short arm of chromosome 12 using the original Turkish family described by Bilginturan and additional five families. The syndrome is associated with an inversion within the minimal linkage interval. The inverted segment harbors multiple non-coding RNAs. Our laboratory investigated BDE associated with chromosome 12. An attenuated chondrogenic PTHLH expression caused BDE in two translocation families t(4;12)(q13.2-13.3;p11.2) and t(8;12)(q13;p11.2). The underlying mechanism is a translocation-mediated decoupling of the essential limb-specific regulatory element CISTR-ACT from its target gene PTHLH resulting in dysregulation of a transcription-dependent network of PTHLH, SOX9 and the CISTR-ACT lncRNA. Even in HTNB patients, the chondrogenic expression of PTHLH is reduced. A potential influence of the HTNB causing gene defect on the cAMP/PKA signaling pathway as dysregulated causal cascade leading to BDE, short stature and arterial hyperplasia is discussed.
