The serotonin syndrome (SS) is a potentially life-threatening disorder in humans which is typically induced by ingestion of an overdose or by combination of two or more serotonin (5-HT)-enhancing drugs. In mice, acute administration of direct and indirect 5-HT agonists also leads to behavioral and autonomic effects, but in literature the murine SS is not clearly defined as different responses are thought to be essential. The first aim of this dissertation is thus the identification of core responses of the SS, which can serve as target parameters in a murine model of the SS. It is the second aim to evaluate the specificity of the responses of murine SS and to determine the validity of these responses. The third aim is to define the impact of the 5-HT1A and the 5-HT2A receptor for the different SS responses. First an overview is provided in a review of the existing versions of the animal model of the SS. With a focus on studies in rats and mice, data was extracted on the behavioral and autonomic responses following administration of serotonergic drugs administered alone or in combination. Based on the analyses of the data, a distinct set of responses was identified that are consistently observed following administration of serotonergic drugs. In order to determine in NMRI mice common SS responses induced by 5-HT-enhancing drugs independent of the mechanisms of action, the effects of the three serotonergic drugs with differing mechanism of action were studied. The following five responses consistently and dose-dependently occurred: flat body posture, hindlimb abduction, piloerection, tremor, and decreased rearings. Additionally, combinations of drugs lead to a drug potentiation effect. The specificity of these five responses was evaluated by comparing the effects of the three serotonergic drugs with drugs targeting other transmission systems. Finally, the effect of agonists at the 5-HT1A and the 5-HT2A receptor on the murine SS was examined in NMRI mice. On the basis of the findings, the major relevance of the 5-HT1A receptor was confirmed. Additionally, it was revealed that the 5-HT2A receptor has more impact on the SS than previously suggested. My findings demonstrate that the SS in NMRI mice is a suitable animal model for the SS in humans. It is a valuable tool to study serotonin-induced hyperactivity for both basic and preclinical research in order to identify drugs or drug combinations with potential risk to induce a serotonin syndrome in man. Further improvement is achieved by standardizing assessments of SS responses in rodents, which will increase the utility of animal models of the SS in translational studies. This research will be of importance in creating new effective therapeutic compounds, possibly with fewer side effects.
Das Serotoninsyndrom (SS) ist eine potentiell lebensbedrohliche Arzneimittelwirkung im Menschen, welche in der Regel nach Einnahme von serotonergen Substanzen in Überdosis oder in Kombinationen von zwei oder mehreren auftritt. In Mäusen führt die akute Administration von direkten und indirekten Serotoninagonisten ebenfalls zu Verhaltens- und vegetativen Effekten. In der Literatur zur Maus sind diese Effekte jedoch nicht eindeutig definiert, da verschiedene Zeichen als relevant angesehen werden. Das erste Ziel dieser Dissertation ist daher die Identifizierung von Kernsymptomen des SS, die Zielparameter für ein murines Model des SS sein können. Zweites Ziel ist die Evaluation der Spezifizität der Zeichen des murinen SS und die Bestimmung der Validität der Zeichen. Das dritte Ziel ist die Relevanz der 5-HT1A und 5-HT2A Rezeptoren für die verschiedenen Zeichen zu bestimmen. In einer Übersichtsarbeit wird zunächst ein Überblick über in der Literatur beschriebene Tiermodelle des SS gegeben. Der Fokus liegt auf Studien in Ratten und Mäusen, aus denen Daten extrahiert wurde zu Verhaltens- und vegetativen Zeichen, die nach Einzelgabe von serotonergen Substanzen oder in Kombination auftraten. Basierend auf der Analyse der Daten konnten Zeichen identifizierte werden, die konsistent nach der Gabe von serotonergen Substanzen beobachtet wurde. Um in NMRI Mäusen gemeinsame Zeichen des SS zu bestimmen, die nach Gabe von serotonergen Substanzen aber unabhängig vom Wirkmechanismus auftreten, wurden die Effekte von drei serotonergen Substanzen mit unterschiedlichem Wirkmechanismus untersucht. Die folgenden Zeichen traten konsistent und Dosis- unabhängig auf: flat body posture, hindlimb abduction, piloerection, tremor, and verminderte Aufrichtebewegungen. Zusätzlich hatten Kombinationsgaben potentierende Substanzeffekte. Die Spezifität der fünf Zeichen wurde bestimmt durch einen Vergleich der Wirkungen der drei serotonergen Substanzen mit drei nicht-serotonergen. Anschließend wurde die Validität des murinen Modells des SS überprüft auf Grundlage der aktuellen Literatur, der Übersichtsarbeit und meinen experimentellen Studien in Mäusen. Der Fokus lag dabei auf der Beteiligung der verschiedenen 5-HT-Rezeptoren und insbesondere auf dem 5-HT1A- Rezeptor. Zum Schluss werden die Ergebnisse einer Studie präsentiert, in der die Effekte von 5-HT-Rezeptoragonisten auf Zeichen des murinen SS untersucht wurden. Die Ergebnisse bestätigen die Relevanz des 5-HT1A Rezeptors für das murine SS. Zusätzlich ist aufgezeigt worden, dass der 5-HT2A-Rezeptor stärker am SS beteiligt ist als bisher angenommen wurde. Meine Ergebnisse belegen, dass das SS in NMRI-Mäusen ein geeignetes Model für das SS im Menschen ist. Es ist ein wertvolles Instrument für Untersuchungen von Serotonin-induzierter Überaktivität und dies sowohl für die Grundlagen- als auch für die angewandte Forschung um potentiell gefährliche Substanz oder Substanzkombinationen zu identifizieren, die das SS im Menschen auslösen können. Weitere Verbesserungen können durch eine Standardisierung der Experimente erreicht werden, was den Nutzen für die präklinische und translationale Forschung erhöhen wird. Dies ist wichtig bei der Suche nach neuen therapeutischen Wirkstoffen mit eventuell weniger Nebenwirkungen.
