In den vorgelegten Arbeiten beschreiben wir vasokonstriktive oder inflammatorische Veränderungen nach Subarachnoidalblutung, die 1.) im Gefäßsystem, 2.) im Subarachnoidalraum, der die Gehirngefäße umscheidet, und 3.) in Form einer zellulären Immunantwort innerhalb des Gehirnparenchymes auftreten. Die intravaskuläre Inflammation ist von einer Vasokonstriktion begleitet, welche als klinisches Korrelat für einen zerebralen Vasospasmus angesehen werden kann. Die Kaskade der Inflammation läuft nach einem gut charakterisierten Schema ab. Zuerst kommt es ca. 2-4 Tage nach der Blutung zur Ausbildung eines inflammatorischen Millieus im Subarachnoidalraum welches sich durch eine gesteigerte Immunzellattraktion auszeichnet und ein erhöhtes Vasospasmuspotential bedingt. An zwei Bio-Assays konnten wir hier Patientenliquor nach SAB untersuchen, um diese Reaktionen in vivo und in vitro zu charakterisieren. In klinischen Arbeiten konnten wir den Spontanverlauf des arteriellen Blutdrucks als Früherkennungsmerkmal für das Auftreten eines zerebralen Vasospasmus definieren und haben ein neues Medizinprodukt zur Verhinderung des Vasospasmus und zerebraler Ischämien nach SAB in der Anwendung am Patienten untersucht. Im zeitlichen Verlauf etwas nach den inflammatorischen Reaktionen im Subarachndoialraum kommt es zum Einsetzen einer intrazerebralen Immunzellakkumulation welche sich von Tag 4 bis Tag 14 nach der Blutung ausbreitet und dann bis Tag 28 gleichmäßig über beide Hemisphären verteilt. Die zu Grunde liegende Zelle konnten wir als Mikroglia identifizieren und dieser einen aktvierten, pro-inflammatorischen Status nachweisen. Dieses Phänomen haben wir erstmalig als „Cerebral Spreading Inflammation“ beschrieben. Ein im Verlauf der SAB fortschreitender neuronaler Zelltod mit einer signifikant verminderten Zahl vitaler Neurone konnte durch Depletion der Mikroglia in einem transgenen Mausmodell aufgehalten werden. Als maßgeblich beteiligte pro-inflammatorische Cytokine konnten IL-6 und TNF-α identifiziert werden, die mitsamt ihrer Rezeptoren auf Mikroglia hochreguliert waren, die mit Hilfe einer magnetischen Sortierungsverfahrens aus Maushirnen isoliert wurden. Wir haben in unseren Arbeiten deutlich den Einfluss inflammatorischer Veränderungen auf die sekundäre Hirnschädigung nach Subarachnoidalblutung in Tiermodellen und auch im menschlichen Organismus gezeigt, grundlegende Mechanismen beschrieben und zuvor unbekannte Reaktionen neu definiert. Durch unsere Studien sind darüber hinaus weitere wissenschaftliche Untersuchungen ermöglicht und neue diagnostische und therapeutische Ziele identifiziert worden.
In our presented publications, we described vasoconstrictive as well as inflammatory events following subarachnoid hemorrhage (SAH), that occur i) within the vascular system oft he CNS, ii) in the subarachnoid space, that surrounds the cerebrovascular system and iii) within the brain parenchyma in terms of a cellular immune response. The intravascular inflammation is accompanied by vasoconstrictive changes in the arterioles, that serve as clinical correlate for a cerebral vasospasm. The inflammatory cascade has been well-characterized. Within the first 2-4 days after the bleeding, an inflammatory milieu is elicited within the subarachnoid space, contributing for an inreased immune cell attraction as well as for an increased vasoconstrictive potential. To determine these characteristics, we analyzed patients’ CSF in two bio-assays. In clinical analyses, we defined spontaneous changes of the arterial blood pressure as an early predictor for cerebral vasospasm and tested a new drug administration system for the treatment of cerebral vasospasm and ischemia in patients suffering from SAH. Shortly after the inflammatory changes in the subarachnodi space, an intracerebral immune cell accumulation was seen, that started on day 4 and culminated 14 days after the bleeding. The underlying cell was identified tob e the brain’s innate immune cell, the microglia, which was found tob e in a pro-inflammatory state. We first described the observed phenomenon as „cerebral spreading inflammation“. An increasing neuronal cell death following SAH could be attenuated in a transgenic mouse model with microglia depletion. Predominantly involved cytokines were Il-6 and TNFalpha, which we found upregulated (as well as their receptors) on microglia cells, isolated from murine brains after SAH, using magnetically activated cell sorting. In our published work, we have shown the impact of inflammatory events on secondary brain injury following SAH in animal models as well as in the human organism. We have identified basic mechanisms and defined previously unknown reactions. New clinical as well as scientific targets have been established.
