Mitochondriopathien sind Erkrankungen mit heterogenem Phänotyp, die auf Störungen der Energiegewinnung der Mitochondrien beruhen. Sie treten meist als Multiorganerkrankungen auf und betreffen dabei hauptsächlich Organe mit hohem Energiebedarf. In der vorliegenden Arbeit beschreiben wir eine neue Form der Mitochondriopathie bei vier erkrankten Kindern einer konsanguinen Familie aus Saudi-Arabien. Hauptmerkmale der Erkrankung sind eine Intelligenzminderung, eine motorische Entwicklungsstörung bei generalisierter Muskelschwäche und Ataxie, eine Schwerhörigkeit, eine Atrophie des Nervus opticus und eine Leukenzephalopathie. Mittels Whole-Exom-Sequenzierung identifizierten wir eine Missense-Mutation im Yeast-mitochondrial-escape-1-like-1-Gen (YME1L1) an Position c.616C<T als Ursache der Erkrankung. Diese hat den Aminosäureaustausch p.R149W innerhalb der hoch konservierten mitochondrialen Erkennungssequenz zur Folge. YME1L1 ist eine nukleär kodierte, ATP-abhängige Metalloprotease der inneren Mitochondrienmembran. Die Mutation ist mit einer deutlichen Reduktion des YME1L1-Proteinsignals verbunden, welche durch eine ausbleibende Prozessierung zum reifen, aktiven Protein und einer partialen autokatalytischen Degradierung des unreifen Proteins verursacht wird. Das abnorme YME1L1-Protein assembliert in einen proteolytischen Komplex, welcher mit seiner Restaktivität seine Substrate PRELID1 und OPA1 nur unzureichend prozessiert. Als zelluläres Korrelat fanden wir in Patientenzellen eine Fragmentierung des mitochondrialen Netzwerks und einen schweren Proliferations- und Wachstumsdefekt. Das fragmentierte Mitochondriennetzwerk der Patientenzellen belegt die enge regulatorische Beziehung zwischen YME1L1 und OPA1 und deren Bedeutung für den Ablauf der mitochondrialen Fusion. Dies scheint maßgeblich für die Pathogenese der Erkrankung zu sein. Unsere Ergebnisse weisen auf eine entscheidende Rolle von YME1L1 für die mitochondriale Funktion im Menschen hin. Zukünftige Untersuchungen bezüglich der Rolle YME1L1s für den mitochondrialen Lipidhaushalt und für dynamische Prozesse stellen einen Ansatz dar, therapeutische Angriffspunkte für Patienten mit einer YME1L1-Mitochondriopathie zu identifizieren.
Mitochondriopathies typically present clinically as multisystem disorders secondary to disturbances in the energy production of mitochondria. Mostly high-energy consuming tissues are affected. Here, we report a new mitochondriopathy form in four affected children of a consanguineous family of Saudi Arabian descent. Main clinical features include intellectual disability, motor delay associated with muscle weakness and ataxia, deafness, optic nerve atrophy and leucencephalopathy. Using a whole-exome-sequencing approach, we detected a homozygous missense mutation (c.616C<T) in the yeast-mitochondrial- escape-1-like-1-gene (YME1L1). This mutation results in the amino acid exchange p.R149W in the highly conserved mitochondrial targeting sequence. YME1L1 is a nuclear encoded, ATP-dependent metalloprotease, embedded in the inner mitochondrial membrane. The mutation causes a severe reduction of YME1L1-protein signal in patient cells, due to a lack of maturation into an active protein and subsequent partial autocatalytic degradation of the premature protein. The abnormal protein is still able to assemble into a high- molecular complex and maintains residual activity. As a cellular correlate, we detected a significant fragmentation of the mitochondrial network, and a severe proliferation- and cell growth-defect in patient cells. Furthermore, processing of YME1L1-substrates such as PRELID1 and OPA1 was disturbed. The fragmentation phenotype points towards a close regulatory relationship between YME1L1 and OPA1 and the importance for the maintenance of mitochondrial fusion processes. This appears to be a possible explanation for the pathomechanism of the disease. Our results ascribe YME1L1 an important role for the overall mitochondrial function in the human organism. Future studies regarding YME1L1 function in mitochondrial lipid homeostasis and dynamical processes may uncover a therapeutic target for patients with YME1L1-mitochondriopathy.
