Alzheimer’s disease (AD) is a severe neurodegenerative disorder characterised by the accumulation of aggregated amyloid-β (Aβ) and tau proteins as well as the activation of inflammatory processes in the brain, leading to neuronal cell death. Modulation of inflammatory factors presents an attractive therapeutic target since a direct interplay between inflammation and AD pathogenesis has been identified. In this study, we confirm previously published data showing that inhibition of the interleukin (IL)-12 and IL-23 signalling pathway leads to an amelioration of Aβ pathology. Genetic deletion of the shared IL-12/IL-23 IL12p40 subunit in APP23 AD-like mice caused a gender-specific reduction in Aβ burden, highlighting the significance of the IL-12/IL-23 pathway as well as gender considerations in AD. Furthermore, we identified neurons and oligodendrocytes as the IL-12/IL-23 receptor-bearing cells, uncovering a yet unknown intercellular inflammatory signalling pathway. Based on these observations, we generated AD-like mouse lines deleting the IL-23-specific receptor (APPPS1;NestinCre;IL23Rfl/fl and APPPS1;Aldh1l1CreERT;IL23Rfl/fl) as well as the IL-12-specific receptor (APPPS1;NestinCre;IL12Rβ2fl/fl and APPPS1;Aldh1l1CreERT;IL12Rβ2fl/fl) only in neural cells. Since initial results indicate that IL-23 signalling is not the key player in IL-12/IL-23-driven pathogenic aspects of AD, future research is required to prove the importance of IL-12 signalling in AD. Obtaining a detailed understanding of the precise downstream signalling mechanisms of the IL-12/IL-23 pathway is essential since it can provide a basis for target-directed therapy of AD, a disease that is not yet curable.
Die Alzheimer Erkrankung (AE) ist eine schwerwiegende neurodegenerative Erkrankung, die charakterisiert wird durch die Akkumulation von aggregierten Amyloid-β (Aβ) und Tau Proteinen sowie der Aktivierung inflammatorischer Prozesse im Gehirn, welche schließlich zu neuronalem Zelltod führen. Modulierung von inflammatorischen Faktoren gilt als attraktiver therapeutischer Angriffspunkt, da ein direkter Zusammenhang zwischen Inflammation und AE Pathogenese besteht. In dieser Arbeit konnten wir bereits publizierte Daten validieren, welche zeigten, dass die Inhibition des Interleukin (IL) 12/IL 23 Signalwegs zu einer Verbesserung der Aβ Pathologie führte. Genetische Deletion der von IL-12/IL-23 geteilten IL12p40 Untereinheit im APP23 AE-Mausmodell erwirkte eine geschlechter-spezifische Reduktion der Aβ Belastung, welches die Signifikanz des IL 12/IL-23 Signalwegs sowie von Geschlechterunterschieden in der AE hervorhebt. Zusätzlich identifizierten wir, dass Neurone und Oligodendrozyten die IL 12/IL-23 Rezeptoren exprimierten, und entdeckten somit einen neuen interzellulären inflammatorischen Signalweg. Basierend auf diesen Ergebnissen generierten wir AE-ähnliche Mauslinien, in denen der IL-23-spezifische Rezeptor (APPPS1;NestinCre;IL23Rfl/fl und APPPS1;Aldh1l1CreERT;IL23Rfl/fl) sowie der IL 12 spezifische Rezeptor (APPPS1;NestinCre;IL12Rβ2fl/fl und APPPS1;Aldh1l1CreERT;IL12Rβ2fl/fl) ausschließlich auf neuralen Zellen deletiert ist. Erste Ergebnisse zeigten, dass IL-23 wohl nicht das entscheidende Zytokin im pathogenetisch relevanten IL-12/IL-23 Signalweg darstellt, weshalb sich unsere weiteren Forschungsvorhaben auf die Rolle von IL-12 in der AE fokussieren werden. Ein exaktes Verständnis der nachgeschalteten Mechanismen des IL-12/IL-23 Signalwegs ist essentiell um eine valide und präzise Grundlage für künftige Therapieansätze der bislang unheilbaren AE zu entwickeln.
