Toll-like receptors (TLRs) represent one of the most fascinating and currently most widely studied immunologic targets, due to their crucial role in forming the first barrier in immune response. The structurally conserved TLRs consist of ten human subtypes (TLR1-TLR10), with a structurally broad range of natural ligands, including lipids, peptides, and ribonucleic acid (RNA), which challenges the rational design of drug-like TLR ligands. Therefore, despite their enormous therapeutic potential as powerful regulators of inflammatory pathways, only few TLR modulators (e.g., Imiquimod) are currently in clinical use.
Since no complete and up-to-date repository for known TLR modulators is currently available, we carefully collected and manually curated data to create a Toll-like receptor database (TollDB), the first database which includes all reported small organic druglike molecules targeting TLRs and detailed pharmacological assay conditions used for their characterization. TollDB is freely accessible via https://tolldb.drug-design.de and provides three different search possibilities including a ligand-centered simple search, an advanced search that can retrieve information on biological assays and a structure search.
Currently, TollDB contains 4925 datapoints describing 2155 compounds tested in 36 assay types using 553 different assay conditions. Among all the 2155 compounds, 1278 are not reported as TLR ligands by ChEMBL database. Users can retrieve information about the measured inactives and multi-target TLR ligands from TollDB. After statistical analysis for TollDB, we compared the chemical space covered by compounds in TollDB to that covered by the compounds in DrugBank. Next, we explored the matched molecular pairs (MMPs) and activity cliffs, then used docking to explain the activity cliffs between MMPs. After a thorough analysis of the entire database, we used a selected dataset from TollDB to train machine learning models to distinguish active ligands for different subtypes. These validated models can be used for prioritizing hits from virtual screening for chemical synthesis or for biological testing.
The curated database can be directly used in many ways, for example, as a validation dataset for pharmacophore model evaluation, as a virtual screening library for drug repurposing or as reference for pharmacological assay design. TollDB represents a unique and useful resource for various research fields such as medicinal chemistry, immunology, computational biology and promotes the use of artificial intelligence in modern drug design campaigns.
Toll-like Rezeptoren (TLRs) sind aufgrund ihrer entscheidenden Rolle bei der Bildung der ersten Barriere der Immunantwort eines der faszinierendsten und derzeit am häufigsten untersuchten immunologischen Ziele. Die strukturell konservierten TLRs weisen zehn menschliche Subtypen (TLR1-TLR10) auf. Sie umfassen ein breites strukturelles Spektrum natürlicher Liganden, einschließlich Lipiden, Peptiden und RNA, was das rationale Design von arzneimittelähnlichen TLR-Liganden herausfordernd macht. Daher werden derzeit trotz ihres enormen therapeutischen Potenzials als starke Regulatoren von Entzündungswegen nur wenige TLR-Modulatoren (z. B. Imiquimod) klinisch eingesetzt.
Da derzeit keine vollständiges und aktuelles Respository für bekannte TLR Modulatoren verfügbar ist, haben wir sorgfältig Daten gesammelt und manuell überprüft, um eine Toll-like-Rezeptor-Datenbank TollDB zu erstellen. Diese Datenbank enthält alle uns bekannten kleinen organischen arzneimittelähnlichen Moleküle mit detaillierten pharmakologischen Testbedingungen, die für ihre Charakterisierung verwendet wurden. TollDB ist unter https://tolldb.drug-design.de frei zugänglich und bietet drei verschiedene Suchmöglichkeiten, darunter eine Liganden zentrierte einfache Suche, eine erweiterte Suche, mit der Informationen zu biologischen Assays abgerufen werden können, und eine strukturelle Suche. Derzeit enthält TollDB 4925 Datenpunkte, die 2155 Verbindungen beschreiben, die in 36 in vitro Testtypen unter Verwendung von 553 verschiedenen Testbedingungen getestet wurden. Von allen 2155 Verbindungen sind 1278 nicht in der ChEMBL Datenbank enthalten. Benutzer können bei der TollDB auch Informationen zu den gemessenen inaktiven und Multi-Target-TLR-Liganden erhalten. Nach der statistischen Analyse für TollDB haben wir den von den Verbindungen in TollDB abgedeckten chemischen Raum mit dem von den Verbindungen in DrugBank abgedeckten verglichen.
Wir haben die matched molecular pairs und activity cliffs untersucht. Nachdem wir ein umfassendes Verständnis der Daten in der TollDB erlangt haben, haben wir die Daten verwendet, um Modelle für maschinelles Lernen zu trainieren, um aktive Liganden für verschiedene Subtypen zu identifizieren. Diese validierten Modelle können zur Priorisierung von Treffern aus dem virtuellen Screening zur Synthese oder zum Testen verwendet werden.
Zusammenfassend kann die Datenbank in vielen Aspekten direkt verwendet werden, beispielsweise als Validierungsdatensatz für die Bewertung eines Pharmakophormodells, als virtuelle Screening-Bibliothek für die Umfunktionierung von Arzneimitteln oder als Referenzsubstanz, für das Design des pharmakologischen Assays. TollDB stellt eine einzigartige und nützliche Ressource für verschiedene Forschungsbereiche wie medizinische Chemie, Immunologie und Computerbiologie dar und fördert den Einsatz künstlicher Intelligenz in modernen Wirkstoffdesign.
