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Theoretical investigation of cooperative effects of H-bonds in biomolecular systems
Streffer, Rolf Martin Friedrich
Die vorliegende Arbeit untersucht Anzeichen, die durch kooperatives Verhalten von H-Bindungen im besonderen in der DNA verursacht wurden, mit statistischen und quantenchemischen Methoden. Teil I beschäftigt sich unter anderem mit qualitativen und quantitativen Ergebnissen von Analysen aus der Informationstheorie, angewendet auf die DNA lebender Organismen. Die biologischen Aspekte und Implikationen werden betrachtet. Die Resultate betreffen sogenannte 'Korrelationen langer Reichweite' und 'Fraktale' in DNA Sequenzen, die Introns enthalten, und deren mögliche 'linguistische' Struktur, sowie weiter verwandte Aspekte. Die Untersuchungen zeigen, dass die o.g. Ergebnisse durch Variationen in der Basenzusammensetzung in verschiedenen Regionen einer natürlichen DNA hervorgerufen werden. Es wird explizit gezeigt, dass weder ein wohl definierter 'Skalierungs-' oder 'fraktaler' Exponent, noch ein wohl definierter Zipf Exponent des 'linguistischen' Testes existiert. Weiterhin zeigt Shannon's Redundanz Analyse keine besonderen Veränderungen bei einer 'Distanz' von 3 Basenpaaren für stark Protein kodierende Sequenzen, was aufgrund der Kodon-Struktur zu erwarten ist. Die biologischen Ursprünge solcher Variationen werden diskutiert. Natürliche DNA Sequenzen werden mit künstlichen, computer-generierten Sequenzen quantitativ verglichen. Es wird gezeigt, dass sehr wohl bestimmte natürliche DNA Sequenzen bestimmte stochastische Eigenschaften (z.B. pseudo-fraktale Exponenten, gemittelte Zipfgraphen usw.) aufzeigen, die sich intrinsisch von denen der künstlichen Sequenzen unterscheiden. Um dies näher zu betrachten, werden Untersuchungen präsentiert, die die Nahordung oder Korrelationen kurzer Reichweite betreffen, welche durch kurzlebige Quantenkorrelationen (Qantumentanglement) hervorgerufen werden. Dabei werden die Basenfolgen in 5'-3' Richtung AG, TG, TA, GC, CA, und CT als quantenkorreliert betrachtet und die Basenfolgen GA, GT, AT, CG, AC und TC als nicht quantenkorreliert. Das prägnanteste Ergebnis ist, dass diese Quantenkorrelationen vermehrt zwischen der dritten Base eines Kodons und der ersten Base des daraufolgenden Kodons auftreten. Es wird über Ergebnisse zahlreicher natürlicher DNA Sequenzen verschiedener Taxa berichtet. Zusätzlich werden Ergebnisse bezüglich der sogenannten 'detrended fluctuation analysis' und der Analyse von DNA Sequenzen mit Hilfe des Kullback Maßes der Informationstheorie gezeigt. Es zeigt sich, dass in der Abfolge der Basenpaare mehr Information enthalten ist als in der Abfolge der Pyrimidine und Purine. Teil II befaßt sich mit der quantenchemischen Untersuchung der AT und GC Basenpaare, sowie des künstlichen $kappachi$ Basenpaares. Dabei wurden verschiedene Grade der Näherung bei voller Geometrieoptimierung und bei fixierten Atomen, der sogenannten 'frozen-core' Näherung, angewandt. Unter den verwendeten Methoden befinden sich B3LYP/6-31G** und MP2/6-31G**. Die Untersuchungen mit der 'frozen-core' Näherung bestätigen den Doppel-Minimum Charakter der Hyperfläche. Der Energieabstand zwischen den Minima und dem Übergangszustand vermindert sich, wenn die Elektronenkorrelationsenergie mit berücksichtigt wird. Kopplungen der verschiedenen Protonentransferreaktionen werden diskutiert, und die Annahmen, die zu einer quantenmechanischen Jordan-Block Struktur im GC Basenpaar führen, werden quantitativ getestet und bestätigt. Die Jordan-Block Struktur führt dazu, dass zwei Freiheitsgrade, hier zwei Doppelprotonentransferreaktionen, zu einem Freiheitsgrad kolabieren, d.h. die Doppelprotonentransferreaktionen sind gekoppelt. Hierbei verläuft die relevante Differenz der Energie der Protonentransferreaktionen im GC Basenpaar linear für alle untersuchten Methoden. Die Geometrieoptimierung der relevanten stationären Punkte der Protonentransferreaktionen wurde mit der B3LYP/6-31G** durchgeführt, welche für die kanonischen Basenpaare AT und GC eine exzellente Übereinstimmung mit den kristallographischen Daten für die Bindungslängen und Bindungswinkel liefert. Nach dieser Methode ist die pyramidale Konformation der oft diskutierten Aminogruppe des freien Adenin energetisch bevorzugt. Die Energiedifferenz zur planaren Konformation ist allerdings so gering, dass die Gruppe bei biologisch relevanten Temperaturen nicht in einer Konformation vorliegt. Es konnten keine stationären Punkte lokalisiert werden, die auf ionische Strukturen hinweisen. Weiterhin konnte im GC Basenpaar nur ein stationärer Punkt für ein Tautomer bestimmt werden. Ein stationärer Punkt für den Protonentransfer, an dem die H-Bindungen, die an der großen und kleinen Furche liegen, beteiligt sind, existiert nicht. Dies Ergebnis wird mit NMR Untersuchungen verglichen und diskutiert. Die relative Energie der Minima, die die Tautomere beschreiben, gegenüber den Übergangszuständen beträgt nach der Berücksichtigung der Nullpunktsschwingungsenergie -3.0 kcal mol-1 für das AT Basenpaar, bzw. -1.0 kcal mol-1 für das GC Basenpaar. Die in einem Doppelprotonentransfer beteiligten H-Bindungen werden um bis zu 0.4 Å verkürzt. Das prägnanteste Ergebnis wurde bei der Bestimmung der Normal-Moden der Schwingungen gefunden. Im GC Basenpaar und den Tautomeren existiert eine Schwingung an der alle relevanten Protonen des doppelprotonentransfers teilnehmen, während eine solche Schwingung im AT Basenpaar fehlt. Schließlich werden zwei Experimente vorgeschlagen, um einige Ergebisse dieser Arbeit zu testen.
The present work investigates signatures of cooperative effects of H-bonds especially in DNA with statistical and quantum chemical methods. Part I investigates results of information-theoretical analyses of DNA sequences of living organisms, which are tested qualitatively and quantitatively with respect to their biological aspects and/or implications. The results concern 'long-range correlations' and 'fractals' in intron-containing DNA sequences, their possible 'linguistic' structure, and other related aspects. The investigations demonstrate that the findings a 'fractal' structure in DNA are trivially equivalent to variations of the base pair composition, or patchiness, of different regions in a natural DNA sequence. It is explicitly shown that neither a well-defined 'scaling' or 'fractal' exponent, nor a well-defined Zipf exponent of the 'linguistic' test does exist. The biological origins of such variations are discussed. Quantitativecomparisons of natural DNAs with computer-generated, artificial sequences are made. But the present work shows that certain natural DNA sequences (especially those with compact genomes) do have certain stochastic characteristics (say, pseudo-fractal exponents, averaged Zipf slopes, etc.) which are intrinsically different from artificial sequences. To shed more light on this point, investigations concerning the short range correlation of base pair, which may be caused by short-lived quantum entanglement of protons, are presented. The most striking finding is thatquantum entanglement appears preferably between the third base of a codon and the first base of the following one. Results on a large number of DNA sequences of various types and from widely different taxa are reported. Additionally, results of current investigations concerning the so-called 'detrended fluctuation analysis' and the 'Kullback information measure' of DNA sequences are reported. Part II deals with quantum chemical investigations of the AT, GC and the artificial kappachi base pair. Different levels of theory have been applied with full geometry optimization and the 'frozen-core' approximation; among them are B3LYP/6-31G** and MP2/6-31G**. The calculations in the 'frozen-core' approximation confirm the double well character of all investigated potential energy surfaces, with a decreased energy of the transition states on the inclusion of the electron correlation effects. Couplings of the different proton transfer reactions are discussed, testing quantitavely the assumptions of a quantum mechanical Jordan-Block structure found in the GC pase pair. The geometry optimization of the relevant stationary points of the double proton transfer reactions in the AT and GC base pair has been performed at the B3LYP/6-31G** level of theory. The most striking finding is found during the normal mode analysis of the vibrations. A vibrational mode involving the relevant protons for the double proton transfer does exist in the GC base pair and all tautomers, whereas the AT base pair does not have such a vibrational mode. Implications are discussed. Finally, two experiments are proposed to test the findings.
